Síndrome do X Frágil

Entre as causas genéticas especificamente associadas ao Retardo Mental, a Síndrome do X Frágil é a mais prevalente.
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DNA

O Retardo Mental tem sido detectado em 2-3% de todas as crianças (Melis, Tranebjaerg) e, embora os problemas genéticos sejam a causa da expressiva maioria dos casos, atualmente não se consegue atribuir uma alteração genética específica em mais de 50-70% dos casos. Entre as causas genéticas especificamente associadas ao Retardo Mental, a Síndrome do X Frágil é a mais prevalente. Os autores divergem entre 6 e 25% entre todos os casos de Deficiência Mental que estariam associados à Síndrome do X Frágil. Essa incidência tem aumentado com o passar dos anos devido aos avanços da Citogenética Bioquímica e Molecular.

Apesar de enorme prevalência da Síndrome do X Frágil entre os grandes transtornos do rendimento intelectual, parece que as escolas especiais e os profissionais especialmente dedicados a essa área, têm tido mais preparo (e/ou preferência) para lidar com crianças com Síndrome de Down e com Autismo Infantil (York).

Descrição
Sob circunstâncias normais, cada célula do corpo humano contém 46 cromossomos, ou seja, 23 pares de cromossomos. Esses cromossomos consistem no material genético (DNA) necessário para a produção de proteínas para o desenvolvimento do organismo, seja desenvolvimento físico, mental, metabólico... enfim, são proteínas responsáveis por todo funcionamento e estrutura da pessoa. Vinte e dois desses 23 pares de cromossomos são iguais no homem e na mulher, mas o outro par restante (portanto 2 cromossomos) são os chamados cromossomos sexuais, denominados X e Y. Se o embrião tiver a constituição XY será homem e se tiver a constituição XX será mulher.

A Síndrome do X Frágil é uma condição genética herdada, produzida pela presença de uma alteração molecular ou mesmo de uma quebra na cadeia do cromossomo X, no ponto denominado q27.3 ou q28, condição esta associada a problemas de conduta e de aprendizagem, bem como a diversos graus de deficiência mental.

Apesar dessa condição cromossômica ter sido mais precisamente elucidada em maio de 1991, quando se seqüenciou o gen responsável pela anomalia, o mesmo ponto frágil do cromossomo X já havia sido descrito em 1969 por Herbert Lubs, o qual descobriu a alteração numa família de dois irmãos com retardo mental. No final da década de 70 esta condição foi denominada Síndrome do X Frágil por Grant Sutherlan, enquanto as primeiras publicações científicas apareceram no final dos anos 70.

A doença é muito mais freqüente em meninos que em meninas, talvez porque nos homens há apenas 1 cromossomo X, portanto, sendo este X defeituoso, não haveria outro X sadio para compensar como ocorre nas mulheres que têm 2 cromossomos desse tipo.

A alteração molecular fundamental desta síndrome se estabelece no gen denominado FMR1. A mutação consiste na repetição de uma seqüência de DNA em maior número que nos indivíduos normais, os quais apresentam de 6 a 54 copias. Nas pessoas apenas portadoras dessa anomalia cromossômica mas sem a doença clinicamente manifesta (normalmente mulheres), esta seqüência se repete de 55 a 230 vezes, e nas pessoas afetadas pela doença a amplificação aumenta até 4000 copias.

A mutação sendo completa, confere a este gen a ausência de seu produto proteico, o FMRP. Esta proteína está presente em muitos tecidos e, mais abundantemente, no citoplasma de neurônios. Ela é também de primordial importância para a conexão sináptica. É muito provável que a causa da deficiência mental produzida por essa doença seja conseqüente à carência dessa proteína na junção sináptica.

Características clínicas
Os sinais da Síndrome do X Frágil são algo diferentes entre portadores homens e mulheres, assim também como é diferente a freqüência dessa ocorrência entre os dois sexos: 1 a cada 660 nascimentos em homens e 1 para cada 1.250 nascimentos em mulheres.

 Nos homens:

1 - Região frontal algo protuberante.
2 - Fascie alongada
3 - Orelhas grandes e, freqüentemente, de implantação baixa.
4 - Leve prognatismo (projeção da mandíbula para frente).
5 - Macroorquidismo (aumento do tamanho dos testículos), em 80% dos casos.
6 - Retardo no aparecimento da linguagem.
7 - Severos problemas de atenção.
8 - Instabilidade de conduta, oscilando de amigável a violento.
9 - Pode coexistir um quadro de Autismo Infantil.
10 - Padrão de personalidade retraída, grave e que se evidencia logo na primeira infância
11 - Pode coexistir mutismo, indiferença interpessonal e atos repetitivos sem sentido.
12 - Pobre contato visual (olhar evasivo).
13 - Onicofagia (comer unhas), desde muito cedo.
14 - Hipotonia (flacidez muscular). Este costuma ser o que motiva a primeira consulta.
15 - Retardo intelectual de leve a profundo.
16 - Convulsões em 20% dos casos.

X-imagem

Nas mulheres
Conforme já tem observado alguns autores, é freqüente encontrar meninas com a síndrome mas clinicamente normais ou quase normais, sendo a causa da maior parte das consultas, as dificuldades de aprendizagem e/ou de conduta. O prognóstico intelectual depende da porcentagem de células afetadas. Se, por exemplo, apenas 4% das células são afetadas a criança terá uma intelectualidade normal.

De um modo geral, pode-se dizer que a maioria das meninas são assintomáticas (dois terços). A importância no diagnóstico da Síndrome do X Frágil em mulheres, está mais relacionada ao planejamento genético e transtornos de conduta do que à intelectualidade.

Alguns estudos apontam que 1 entre 259 mulheres de todas as raças é portadora de cromossomo X frágil e, embora assintomáticas (sem sintomas), essas mulheres podem passar esse gen aos filhos homens, os quais têm probabilidade muito grande de manifestar a doença. Em Hones, as estatísticas dos portadores falam em 1 entre 800. Esses números sugerem que, embora a doença franca e manifesta seja muito mais freqüente em homens, as mulheres são muito mais acometidas como portadoras (sem a doença manifesta).

Outra ocorrência clínica associada à Síndrome do X Frágil é a grande incidência de anormalidades eletroencefalográficas que esses pacientes apresentam. Essa anormalidade elétrica já havia sido notada há tempos nesses pacientes, entretanto, só recentemente se reconheceu que a ocorrência simultânea de Síndrome do X Frágil e de epilepsia era muito maior apenas os portadores masculinos da doença (Singh), a mulher portadora dessa carga genética têm incidência de EEG anormal tal como na população geral.

 Critérios de diagnóstico

Começo antes dos 30 meses.
- Progressiva ausência de respostas às pessoas.
- Déficit grosseiro no desenvolvimento da linguagem.
- Se exite a linguagem, estão presentes alguns transtornos desta (ecolalia, p.ex.). 
- Alguns sintomas semelhantes ao autismo, como por exemplo, respostas bizarras aos estímulos, resistência a mudanças, apego anormal a objetos inanimados...

Alterações da Fala e Linguagem
Muitas crianças portadoras de Síndrome do X Frágil apresentam alterações da fala e da linguagem. A maioria delas não consegue elaborar frases curtas antes dos 2 e meio anos de idade. Normalmente a alteração da linguagem é detectada antes mesmo do diagnóstico da Síndrome do X Frágil. As alterações comuns da fala incluem a ecolalia (repetição de fonemas).

 Características da fala:

1 - Fala rápida
2 - Rítmo desordenado
3 - Dispraxia oral
4 - Volume alto
5 - Habilidade sintática preservada
6 - Dificuldade na relação semântica (temporal, seqüencial conceitual, inferências)
7 - Boa capacidade imitativa de sons
8 - Bom senso de humor
9 - Uso freqüente de frases automáticas


Características Cognitivas
Os graus de deficiência das crianças portadoras da Síndrome do X Frágil são muito variados, alguns casos podendo, inclusive, ser percebidos como deficientes apenas por seus pais. Os graus mais leves são compatíveis com boa habilidade verbal e apreensão rápida dos estímulos ambientais, conseqüentemente a aprendizagem nesses casos é boa. Normalmente as meninas com essa síndrome, como dissemos, podem ter um funcionamento mental absolutamente normal.

O aprendizado dos portadores da Síndrome do X Frágil com retardo mental dá-se, predominantemente por estimulação visual e a maioria deles têm dificuldades variáveis para a solução de problemas. O aprendizado está comprometido na maioria deles.

O teste de DNA para o diagnóstico da Síndrome do X Frágil foi desenvolvido a partir de 1992. Trata-se de um exame de sangue capaz de detectar a presença da síndrome na criança.

Tratamento da Síndrome do X Frágil
Herman Bleiweiss é um dos autores que defendem tratamentos não apenas baseados na estimulação precoce dos portadores da Síndrome do X Frágil mas, principalmente baseados na utilização de neurotransmissores.

Bleiweiss diz que para uma abordagem terapêutica eficaz o diagnóstico deve ser completado, obrigatoriamente, com um estudo dos neurotransmissores. Isso é imprescindível para saber que tipo de alteração bioquímica se deve corrigir. Dependendo dos resultados desses estudos, inicia-se um tratamento que se ajustará às particularidades de cada caso.

Já houve tentativas de tratamento da Síndrome do X Frágil através de altas doses de ácido fólico, o qual melhorava sobremaneira o aspecto proteico de tecidos in vitro. Entretanto, as alterações de reparo cromossômico com ácido fólico eram apenas constatadas em microscópios óticos mas, a nível molecular essas melhoras não aconteciam.

Muitas dessas crianças (com convulsões ou eletroencefalograma positivos) são tratadas com anticonvulsivantes mas, no caso da Síndrome do X Frágil, os anticonvulsivantes podem agravar o quadro por diminuir ainda mais os níveis de ácido fólico.

O tratamento das psicopatologias que eventualmente estão junto com a Síndrome do X Frágil merece uma avaliação à parte, talvez pelo diferente metabolismo cerebral desses pacientes. Havendo Esquizofrenia, por exemplo, notadamente do tipo Esquizoafetivo, o tratamento mais eficiente é aquele que associa neurolépticos, valproato de sódio e lítio (Al Semaan).

Tanto os adultos quanto as crianças portadores da Síndrome do X Frágil apresentam freqüentemente problemas comportamentais. Esses problemas estariam relacionados à falta da proteína FMR1, proteína esta produzida pelo gen também denominado FMR1 o qual é seriamente afetado nessa doença. Essa proteína está normalmente presente em todos os neurônios e na sua falta, podem ocorrer alterações na própria estrutura cerebral, alterações nos níveis de AMP cíclico e alterações nos neurotransmissores. Graças à essas últimas alterações é que se pode pleitear o tratamento da maioria dos sintomas comportamentais desses pacientes.

Por outro lado, não são todos os portadores da Síndrome do X Frágil que apresentam problemas comportamentais mas também não são todos que respondem ao tratamento da mesma forma.

Evidentemente é importante lembrar que a medicação não é o único tratamento útil para os portadores dessa síndrome, sendo desejável que se utilize também a terapia psicomotora e da fala, bem como os recursos da pedagogia especializada.

Afortunadamente a maioria dos sintomas comportamentais, como por exemplo a hiperatividade, impulsividade, oscilações do humor, alterações da atenção, agressividade, ansiedade e comportamento obsessivo respondem bem ao tratamento medicamentoso.

Problemas de Atenção e Hiperatividade
Quase um terço das meninas e quase todos os meninos afetados pela Síndrome do X Frágil apresentam significativas alterações da atenção e hiperatividade. Na Europa e EUA a medicação de escolha para esses quadros é na base de psicoestimulantes; metilfenidato (Ritalina®), dextroamfetamina (Dexedrine®), or pemolina (Cylert®). A eficácia desses produtos está na estimulação que produzem nos sistemas noradrenérgico e dopaminérgico, melhorando assim a atenção e a coordenação motora. Os psicoestimulantes fazem ainda com que a criança tenha maior controle nos impulsos, controlem o comportamento e melhorem a auto-estima.

Calcula-se que os psicoestimulantes tenham efeito benéfico em 60 a 70% dos casos de Síndrome do X Frágil em idade escolar (Hagerman). Apesar das melhoras, os psicoestimulantes podem ter alguns efeitos colaterais que devem ser bem observados, como é o caso do aumento da pressão arterial, alterações do sono (insônia), tiques motores e mesmo irritabilidade se as doses forem altas. Entre esses psicoestimulantes o mais usado é o metilfenidato (Ritalina®) na dose de 0,2 a 0,3 mg/kg/dose, recomendando-se até 3 doses ao dia, dependendo de cada caso.

Uma alternativa aos psicoestimulantes tem sido a clonidina, medicamento usado também para o tratamento da hipertensão arterial. Esse medicamento pode melhorar muito o comportamento hiperativo mas não é tão eficiente quanto aos psicoestimulantes para os problemas de atenção. A clonidina pode ser usada até em crianças pré escolares a partir dos 3 anos de idade (Hagerman). Com a clonidina se elevam os níveis de noradrenalina tanto no Sistema Nervoso Central (SNC) quanto a nível periférico. Pode ainda ser usada em associação com psicoestimulantes, notadamente com o metilfenidato (Ritalina®).

A segunda opção aos psicoestimulantes recai sobre os antidepressivos tricíclicos, preferentemente a imipramina (Tofranil®), a qual acaba por controlar também a enurese noturna desses pacientes, comumente associada à Síndrome do X Frágil. Os antidepressivos tricíclicos só não são primeira escolha devido ao aumento da agressividade registrada em alguns casos. A utilização de ácido fólico nos portadores de Síndrome do X Frágil tem sido muito controversa, resultando em benefícios de alguns casos e sendo indiferente em outros.

Oscilações do Humor e Agressividade
Oscilações do humor e rompantes agressivos são comuns em meninos com Síndrome do X Frágil. A agressividade predomina nos pacientes adolescentes e adultos jovens, incluindo aqui também as meninas. Os antipsicóticos e tranquilizantes (benzodiazepínicos) prescritos para esses casos no passado mostraram-se ineficazes.

Atualmente os estabilizadores do humor são indicação formal para esses tipos de problemas afetivos e do comportamento agressivo. Para tal tem-se usado a carbamazepina (Tegretol®), o ácido valpróico (Depakote® ou Depakene®), a oxcarbazepina (Trileptal®). Como primeira alternativa a esses estabilizadores para problemas afetivos e do comportamento agressivo do humor, pode ser tentada a fluoxetina (Prozac®) ou outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina, como por exemplo a sertralina (Zoloft®, Novativ®, Tolrest®).

Ansiedade e Comportamento Obsessivo
A ansiedade é também um problema comum nos pacientes com Síndrome do X Frágil, manifestando-se particularmente quando eles se defrontam com situações novas. Ataques de Pânico podem ocorrer tanto em pacientes meninos como meninas.Para esses casos tem-se preferido o ansiolítico buspirona (Ansilive®, Buspar®) aos benzodiazepínicos. Talvez devido ao seu efeito (discreto) na recaptação da serotonina a buspirona tem tido um efeito muito melhor que os benzodiazepínicos na ansiedade desses pacientes.

Igualmente para a ansiedade, também se recomenda como alternativa da buspirona os antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina, como dissemos, a fluoxetina (Prozac®) ou outros farmacologicamente similares, como por exemplo a sertralina (Zoloft®, Novativ®, Tolrest®). A imipramina e a clonidina podem ser úteis quando a ansiedade é conseqüência de hiperatividade. Esses antidepressivos são também muito valiosos no tratamento do comportamento obsessivo, notadamente a clomipramina (Anafranil®).


Referência:
Bleiweiss, H.: Fragil X syndrome resistent to folic acid treatment, addition of psychotropic. Psychiatry: A world perspective. Volume 3. Elsevier Science Publishers B. V., 1990.


para referir:
Ballone GJ - Síndrome do X Frágil - in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.med.br, revisto em 2012.




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Evitar ser tocado pode ser questão neurológica
Um estudo realizado em ratos com a chamada Síndrome do X Frágil mostrou que a área do cérebro responsável à sensação ao toque é formada mais tarde. Esses resultados podem ajudar a explicar por que algumas pessoas têm hipersensibilidade ao contato físico, segundo pesquisadores na revista científica Neuron.

A Síndrome do X Frágil é uma deficiência mental causada por um gene mutante no cromossomo X que interfere na produção de uma proteína chamada proteína do X-frágil e retardo mental (FMRP). Sob condições normais esta proteína coordena a formação de outras proteínas necessárias à formação das sinapses no cérebro. No Autismo Infantil existe verdadeira repulsa ao toque, assim como também na Síndrome do X Frágil.

Esses mesmos achados têm também implicações na maior compreensão e tratamento do Autismo Infantil, uma vez que as alterações nos cérebros dos pacientes com a Síndrome do X Frágil e as pessoas autistas têm significativas semelhanças, conforme disse o professor Peter Kind, autor do estudo.

Além da deficiência mental, hiperatividade, problemas emocionais e comportamentais, ansiedade e alterações de humor, as pessoas com a Síndrome do X Frágil e com Autismo Infantil mostram o que se poderia chamar de defesa táctil, que significa que eles não fazem contato visual e não gostam de contato físico, revelando assim uma hipersensibilidade ao toque e ao som. Esses pacientes não tocam e detestam ser tocados.

O Autismo Infantil é bastante comum em pessoas com Síndrome do X Frágil, no entanto, existem muitas outras causas de Autismo além dessa concordância com o X Frágil. A causa da maioria dos casos de Autismo ainda não é totalmente compreendida. Segundo a Dra. Gina Gómez de la Cuesta, da National Autistic Society, a investigação sobre a Síndrome do X Frágil poderia ajudar a compreensão de certos aspectos do autismo.

A pesquisa com ratos mostrou que as conexões no córtex cerebral sensorial estavam com o amadurecimento atrasado, uma vez que estas mudanças nas conexões cerebrais ocorrem muito mais cedo do que se pensava anteriormente. No bebê essas conexões amadureceriam na metade do desenvolvimento intra-útero. Esse fato sugere que, muito possivelmente, um tratamento bastante precoce (quem sabe intra-útero) poderia ser eficiente para a Síndrome do X Frágil e para o Autismo Infantil 

O Professor Peter Kind, que liderou esse estudo na Universidade de Edimburgo, concluiu que as mudanças responsáveis pelos circuitos relacionados ao toque acontecem no cérebro muito mais cedo do que se pensava, o que dá informações valiosas sobre quando deve começar a intervenção terapêutica para as pessoas com essas condições neurológicas. A pesquisa com animais podem nos dizer muito sobre genética e do cérebro, mas é apenas uma pequena parte do conhecimento e muito mais pesquisas seriam necessárias.

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Lesão Cerebral como causa de Deficiência
A lesão no cérebro pode causar graves problemas de aprendizagem e de adaptação ou, outras vezes, só desvios menores. As expressões lesão cerebral, lesão neurológica ou causa orgânica são sinônimos e se referem a um estado no qual as células do cérebro foram destruídas ou sofreram algum dano suficiente para causar um prejuízo no desempeno da pessoa. Essas lesões podem estar limitadas a áreas específicas do cérebro ou podem ser generalizadas (difusas) em todo tecido nervoso.

Quando a lesão está localizada falamos em “lesão focal” e pode afetar somente as funções reguladas por essa parte do cérebro. Por outro lado, se a lesão é difusa, pode causar uma diminuição em muitas funções cerebrais, como por exemplo, da aprendizagem e do comportamento.

As lesões podem produzir-se em qualquer etapa do desenvolvimento. Pode ser conseqüência de fatores genéticos, de agentes tóxicos, de carências físicas e nutricionais, de doenças infecciosas ou agressões diretas sobre o cérebro.

Quando o Retardo Mental se deve a uma lesão do sistema nervoso central (SNC), ha pouca esperança de restaurar as áreas lesadas. Nesses casos, muitas vezes, o cérebro desenvolve um rendimento máximo nas áreas intactas para compensar o mau funcionamento das zonas danificadas. Os fatores causais mais freqüentes associados às lesões cerebrais são:

Infecções antes e depois do nascimento: causam lesões cerebrais algumas doenças da mãe, tais como a sífilis, outras encefalites e a rubéola durante a gravidez. As infecções pós-natais que acompanham ao sarampo, a tosse comprida (coqueluche), escarlatina, encefalite, meningite e outras doenças infecciosas da infância quando complicadas podem produzir dano cerebral.

Agentes tóxicos: os venenos, as drogas e substâncias tóxicas podem comprometer as células do tecido cerebral e impedir seu funcionamento normal.

Carências nutricionais e perturbações no metabolismo: depósitos de substâncias danosas às células do cérebro podem interferir em seu funcionamento normal, assim como as carências nutritivas também podem inibir o desenvolvimento neurológico do feto.

Fatores constitucionais: Acredita-se que a incompatibilidade sanguínea possa causar algumas desordens no metabolismo cerebral.

Lesões pré-natais, natais e pós-natais: podem produzir-se lesões cerebrais na etapa pré-natal como conseqüência de irradiação ou radioatividade, da carência de oxigênio devido asfixia materna, grave anemia maternal ou grave hipotensão arterial.

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Deficiência Mental e nível sócio-econômico
Em algumas pesquisas, a maioria das crianças que freqüentam classes especiais para os deficientes mentais educáveis tem origem em camadas socioeconômicas mais baixas, segundo Laura Vanina Stefanini. Têm-se realizado numerosas investigações para avaliar os efeitos relativos da hereditariedade e do ambiente sobre o funcionamento mental dessas crianças.

Autores mais antigos (mas nem por isso menos verdadeiros) acreditam que a hereditariedade seja um fator determinante. Acham que grande quantidade de pessoas subnormais se encontra em zonas de baixo nível socioeconômico, transmitindo com mais freqüência os fatores genéticos da Deficiência Mental. Haveria assim, nas zonas socioeconômicas pouco desenvolvidas, uma necessidade de adaptação social menos exigente, fazendo com que esses casos de Deficiência Mental leve ou moderada passassem muito menos percebido. Havendo migração dessas pessoas para centros mais desenvolvidos as deficiências seriam mais freqüentemente detectadas.

Muito embora os elementos ambientais não devam nunca ser ignorados, cada pessoa herdaria um esquema pessoal e próprio de desenvolvimento, o qual determinaria sua capacidade de adaptar-se a seu ambiente.

Outros investigadores, mais ambientais, têm comprovado que as crianças provenientes de zonas menos desenvolvidas seriam submetidas a um ambiente sem muitos estímulos, o que resultaria em desenvolvimento mental mais acanhado. Pesquisando um grupo de crianças cujas madres tinham um QI baixo, ou cujos pais tinham e um status socioeconômico mais baixo, mas que foram adotados por outras famílias de ambientes mais desenvolvidos. Essas crianças alcançaram níveis mentais dentro do normal, sugerindo que a estimulação ambiental influía mais que o dote genético
(veja a Fonte).

"Historicamente, as deficiências - à exemplo de outros fenômenos que suscitam fortes emoções - têm gerado as mais variadas noções, concepções, visões, metáforas, imagens, conotações"...trecho do texto de Waldir Carlos Santana dos Santos

Continuando... "Os termos utilizados para designar as pessoas com deficiências, além de apresentarem, de modo geral, um significado negativo, não correspondem, necessariamente, às reais condições dessas pessoas. São denominações que dão a idéia de perpetuidade, não dando espaço para a esperança quanto à modificação das condições do indivíduo. Trata-se de substituir a pessoa por sua circunstância.

Existem termos inconvenientes por causa das conotações adquiridas em seu uso. Por exemplo: idiota, imbecil, tolo etc.

Uma das áreas mais férteis para a difusão de imagens negativas da deficiência é a arte. Freqüentemente, os maus dos contos infantis, das novelas, dos filmes e dos desenhos animados são sujeitos com algum tipo de deficiência. Esta tendência possibilita interpretações as mais variadas. Uma interpretação imediata é aquela que relaciona a deficiência à frustração, e esta à agressividade ou à maldade.

Em um nível mais profundo, numa interpretação mais analítica, a classificação pode ser vista como uma tentativa de se afastar o risco da deficiência situando-a naqueles indivíduos considerados estranhos ao padrão de normalidade instituído, no qual pensamos nos situar.

A atribuição de um significado negativo às situações de deficiência se dá muito explicitamente quando empregamos suas denominações para insultar ou repreender. Neste uso aparece clara a função agressiva ou repressiva. Ao insultar ou repreender associando um indivíduo ou conduta a uma deficiência, estamos exorcizando-a, tentando afastá-la."

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