Estabilizadores do Humor

Medicamentos usados com objetivo de manter o humor estável em pacientes portadores de Transtorno Afetivo Bipolar.
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Estabilizadores do Humor são substâncias utilizadas para a manutenção da estabilidade do humor, não sendo essencialmente antidepressivas nem sedativas. Internacionalmente reconhecem-se três substâncias principais, capazes de desempenhar tal papel: o Lítio, a Carbamazepina e o Ácido Valpróico, mais recentemente outras substâncias foram destinadas a esse fim, como o Divalproato de Sódio, Oxcarbazepinas,Topiramato, Lamotrigina. Evidentemente essa lista tende a aumentar progressivamente, de acordo com as novas pesquisas psicofarmacológicas. 

Alguns outros anticonvulsivantes estão merecendo estudos sobre sua eficácia como Estabilizadoras do Humor, como é o caso da Lamorigina e da Gabapentina. Mais comumente, à exceção do Lítio, todos os demais Estabilizadores do Humor são, concomitantemente, anticonvulsivantes.

 Principais Estabilizadores do Humor no Brasil

 Nomes Químicos

 Nomes Comerciais

Carbamazepina

 Tegreto, Tegretard

Oxcarbazepina 

 Trileptal, Oleptal

Carbonato de Lítio

 Carbolitium, Litiocar, Neurolitium

Ácido Valpróico

 Depakene, Valpakine

Divalproato de Sódio

 Depakote

Lamotrigina

 Lamictal, Neurim

Gabapentina 

 Neurontim, Progresse

Topiramato 

 Topamax, Amato


A indicação exclusiva para Estabilizadores do Humor são os Transtornos Afetivos Bipolares e os Episódios de Mania (Euforia) ou de Hipomania

O tratamento do Transtorno Afetivo Bipolar sem estes Estabilizadores do Humor se complica devido ao fato dos antidepressivos estarem sujeitos à desencadear crises de euforia, assim como os sedativos terem probabilidade de desencadear a depressão. 

Desta forma, tanto o Carbonato de Lítio, quanto a Carbamazepina são utilizados sempre como coadjuvantes quase indispensáveis do tratamento.

CARBAMAZEPINA

CARBAMAZEPINA
TEGRETARD
TEGRETOL

A carbamazepina é um derivado tricíclico do iminostibeno. Estruturalmente a carbamazepina é similar aos fármacos psicoativos (imipramina, clorpromazina e maprotilina) e compartilha algumas características estruturais com os anticonvulsivos (fenitoína, clonazepam e fenobarbital). 

O mecanismo exato da ação anticonvulsiva da carbamazepina é desconhecido; pode deprimir a atividade do núcleo ventral anterior do tálamo, porém o significado não está completamente esclarecido. Como antineurálgico pode atuar no SNC diminuindo a transmissão sináptica ou a adição da estimulação temporal que dá origem à descarga neuronal. Estimula a liberação de hormônio antidiurético. 

Outras ações secundárias descritas se referem ao efeito anticolinérgico, antidepressivo, inibidor da transmissão neuromuscular e antiarrítmico. A absorção é lenta e variável, porém é quase completamente absorvido no trato gastrintestinal.Sua união às proteínas é muito alta (de 55% a 59% em crianças e 76% em adultos). 

Farmácia

A carbamazepina é metabolizado no fígado e um metabólito, a carbamazepina-10, 11-epóxido, tem atividade anticonvulsiva, antidrepressiva e antineurálgica. Seu início de ação como anticonvulsivo varia entre dias e meses, o que depende de cada paciente devido à auto-indução do metabolismo; o alívio da dor na nevralgia do trigêmeo varia entre 24 a 72 horas. É eliminado em 72% por via renal (3% como fármaco inalterado).

Indicações
Epilepsia
. Tratamento das crises convulsivas parciais com sintomatologia simples ou complexa, crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas (grande mal), crises convulsivas mistas. Anticonvulsivo de primeira eleição. Neuralgia do trigêmeo. Estabilização do Humor.

Dose
Adultos - como anticonvulsivo: dose inicial de: 200mg 2 vezes no primeiro dia, com aumentos até 200mg ao dia em intervalos semanais, até obter a resposta ótima; manutenção: 800mg a 1,2g/dia; dose máxima: em pacientes de 12 a 15 anos, 1g/dia; maiores de 15 anos, 1,2g/dia. Essas mesmas doses podem ser utilizadas como Estabilizador do Humor.

Antineurálgico: no início 100 mg, 2 vezes no primeiro dia, com aumento de até 200mg em dias alternados em frações de 100mg a cada 12 horas até o alívio da dor; manutenção: 200mg a 1,2g/dia em várias doses; dose máxima: 1,2g/dia. 

Doses pediátricas - crianças até 6 anos: 10 a 20mg/kg/dia, divididos em 2 a 3 doses; manutenção: 250 a 350mg/dia, sem ultrapassar 400mg/dia; crianças de 6 a 12 anos: 100mg, 2 vezes no primeiro dia, com aumento de até 100mg/dia, com intervalos semanais até obter a resposta ótima; manutenção: 400 a 800mg/dia. 

A dosagem não deve superar, em geral, 1g/dia. Sempre que for possível, a dose diária total deve ser dividida em 3 a 4 doses.

Reações adversas
Em pacientes que apresentam letargia, debilidade, náuseas, vômitos, confusão ou hostilidade, anomalias neurológicas ou estupor, deve-se suspeitar de hiponatremia. São de incidência mais freqüente: visão turva, cefaléia contínua, aumento da freqüência de crises convulsivas, sonolência e debilidade. 

Raramente pode causar bradicardia, dificuldade de respiração, disartria, rigidez, tremor, alucinações visuais, fezes pálidas, hemorragias ou hematomas, febre, adenopatias, linfadenopatias e parestesias. Sinais de superdosagem: enjôos agudos, sonolência grave, taquicardia, depressão respiratória, crises convulsivas, tremores ou contrações. Erupção cutânea ou prurido.

Precauções
Deve-se ter cuidado ao dirigir, no manuseio de máquinas ou ao realizar trabalhos que exijam atenção e coordenação. Em pacientes diabéticos poderá haver um aumento nas concentrações de açúcar na urina. 

Os pacientes de idade avançada podem ser mais sensíveis que os jovens à agitação e confusão, bloqueio cardíaco auriculoventricular ou bradicardia induzidos pela carbamazepina. Os efeitos leucopênicos e trombocitopênicos podem originar maior incidência de infecção microbiana, retardo na cicatrização e hemorragia gengival.

Interações
O paracetamol pode aumentar o risco de hepatoxicidade e diminuir os efeitos terapêuticos desta droga. Pode diminuir o efeito dos corticosteróides devido ao aumento do metabolismo destes. Se estimulado o metabolismo hepático das xantinas (teofilina, aminofilina), podem diminuir os efeitos dos anticoagulantes derivados da cumarina por indução da atividade enzimática microssômica hepática. 

Diminuição das concentrações séricas e redução das vidas médias de eliminação de primidona, ácido valpróico, barbitúricos, benzodiazepinas ou anticonvulsivos do grupo succinimida ou hidantoína. Os efeitos depressores sobre o SNC são potencializados com o uso simultâneo de antidepressivos tricíclicos, aloperidol, loxapina, fenotiazinas ou tioxantenos. 

Os inibidores da anidrase carbônica podem produzir um aumento do risco de osteopenia. A cimetidina pode aumentar a concentração plasmática de carbamazepina.Aumenta o metabolismo e, portanto, diminuem os efeitos terapêuticos da ciclosporina, anticoncepcionais orais que contenham estrogênios, dacarbazina, glicosídeos digitálicos, estrogênios, levotiroxina, mexiletina e quinidina. 

O danazol, diltiazem, eritromicina, dextropropoxifeno ou verapamil podem inibir o metabolismo da carbamazepina. Em pacientes tratados com doses elevadas de mebendazol, foi demonstrado que as concentrações plasmáticas da carbamazepina são diminuídas. O uso de IMAO pode originar crises hiperpiréticas, crises hipertensivas e convulsões graves.

Contra-indicações
Crises de ausência atípicas ou generalizadas. Crises atônicas. Crises convulsivas mioclônicas, bloqueio A-V, antecedentes de depressão da medula óssea. A relação risco-benefício deverá ser avaliada na presença de gravidez, lactação, diabetes mellitus, glaucoma, disfunção hepática ou renal e reações hemáticas adversas por outros medicamentos.

Farmácia

LÍTIO

CARBOLIM
CARBOLITIUM
LITIOCAR
NEUROLITHIUM


Antes de mais nada, deve ficar claro que não tem nenhuma base científica comprovada a utilização do Lítio para prevenção ou tratamento inespecífico de problemas emocionais em pacientes que tenham apresentado zero de Lítio no sangue, pois o normal de qualquer pessoa que não está entratamento com Lítio é mesmo zero.   

Ainda não foi claramente estabelecido o mecanismo exato de ação do Lítio. Postulam-se duas teorias. A primeira relaciona o efeito estabilizador do ânimo com uma redução na concentração do neurotransmissor catecolamina, mediada possivelmente pelo efeito do íon lítio na enzima adenosina trifosfatase Na+/K+-dependente, para produzir um aumento no transporte transmembrana neuronal do íon sódio. 

A segunda hipótese é que o Lítio pode diminuir as concentrações de monofosfato de adenosina cíclico (AMPcíclico), o que por sua vez pode originar diminuição da sensibilidade dos receptores da adenilatociclase sensíveis aos hormônios. É absorvido por via oral de forma rápida e completa. 

O Lítio não se une às proteínas plasmáticas nem é metabolizado, e elimina-se 95% de forma inalterada pelo rim. A eliminação é inicialmente rápida e, após tratamento prolongado, torna-se mais lenta. 

Na forma ativa o Lítio pode ser reabsorvido 80% no túbulo proximal. A velocidade de excreção diminui com o aumento da idade.No início do tratamento a meia-vida é bifásica, a concentração sérica diminui com rapidez durante as 5 a 6 horas iniciais, seguida de uma diminuição gradual durante as 24 horas seguintes. O início de sua ação terapêutica pode demorar de 1 a 3 semanas.

Indicações
O Lítio é usado exclusivamente para o tratamento do Transtorno Afetivo Bipolar.

Dose
A dose usual para adultos na fase maníaca aguda é de 600mg por via oral, 3 vezes ao dia; para manutenção, 300mg por via oral, 3 ou 4 vezes ao dia.
Reações adversas.

Freqüência de micção aumentada, aumento da sede, náuseas, tremor das mãos, desvanecimentos, taquicardia, pulso irregular, dispnéia de esforço, sonolência, confusão.

Precauções
O Lítio é excretado no leite materno e em alguns lactentes foram descritos sinais de toxicidade, tais como hipotonia, hipotermia, cianose e alterações no eletrocardiograma. Os idosos necessitam, geralmente, de uma dose menor, devido a o volume de distribuição e a velocidade do clearance renal estarem reduzidos. 

O Lítio é potencialmente tóxico para o sistema nervoso central, inclusive em concentrações séricas dentro do alcance terapêutico. Deve ser administrado com precaução na presença de doença cardiovascular (pode exacerbar-se), na presença de alterações do sistema nervoso central (epilepsia e parkinsonismo), em casos de desidratação grave (aumenta o risco de toxicidade) e quando existir insuficiência renal ou retenção urinária. 

A toxicidade por Lítio pode aparecer em concentrações séricas terapêuticas ou próximas a elas. Durante a fase maníaca aguda, o paciente pode ter uma grande capacidade para tolerar o lítio, dado que este diminui a reabsorção de sódio pelos túbulos renais. Recomenda-se o consumo de cloreto de sódio e uma adequada ingestão de líquidos (2,5 a 3 litros por dia).Sua administração deve ser cuidadosa nos casos de bócio ou hipotireoidismo, já que pode agravá-los. 

Antes e durante o tratamento, recomenda-se efetuar a determinação da função renal, contagem de leucócitos e eletrocardiogramas. É aconselhável efetuar exames do lítio sérico durante o tratamento.

Interações
O uso simultâneo com antitireóideos, iodeto de cálcio, glicerol iodado ou iodeto de potássio pode potencializar os efeitos hipotireóideos destes fármacos e do lítio. Os antiinflamatórios não esteróides (AINE) podem aumentar os efeitos tóxicos do lítio pela diminuição de sua excreção renal. 

O uso de diuréticos pode provocar uma toxicidade grave ao retardar sua excreção renal e aumentar, em conseqüência, as concentrações séricas. A associação com haloperidol (freqüente) tem produzido, em alguns casos, toxicidade neurológica e lesão cerebral irreversível.

Contra-indicações
Gravidez, lactação, disfunção renal ou cardíaca grave.

 

Farmácia

ÁCIDO VALPRÓICO

DEPAKENE
VALPAKINE

Não se conhece exatamente o mecanismo de ação do Ácido Valpróico, porém acredita-se que esteja relacionado com um aumento direto ou secundário das concentrações de GABA (ácido gama-aminobutírico), um neurotransmissor, possivelmente causado pela redução de seu metabolismo ou sua recaptação nos tecidos cerebrais. 

O Ácido Valpróico é de absorção rápida no trato gastrintestinal, a qual porém demora mais quando ingerido com alimentos. Em concentrações séricas terapêuticas acima de 50mg/ml, sua união às proteínas é de 90%; à medida que aumenta a concentração, a fração livre se torna maior, e assim aumenta o gradiente de concentração no cérebro. 

Seu metabolismo é fundamentalmente hepático. A meia-vida do Ácido Valpróico é muito variável, de 6 a 16 horas, e as concentrações séricas terapêuticas variam de 50 a 100mg/ml. É eliminado por via renal, principalmente como conjugado glicurônico, e em pequenas quantidades pelas fezes e pelo ar expirado. Atravessa a placenta e é excretado no leite materno.

Indicações
Tratamento da epilepsia (crise de ausência, pequeno mal). Como coadjuvante no tratamento das crises mistas da epilepsia e do transtorno bipolar do humor.

Dose
A dose usual para adultos é de 5 a 15mg/kg/dia por via oral; a dose é aumentada semanalmente em 5 a 10mg/kg/dia conforme a tolerância, até um máximo de 60mg/kg/dia. A dose usual pediátrica (para crianças de 1 a 12 anos) é de 15 a 45mg/kg/dia.

Reações adversas
Hepatotoxicidade grave ou fatal (risco maior em crianças que recebem outros anticonvulsivos simultaneamente), alterações intestinais, diarréia, tremores, náuseas, vômitos, erupções cutâneas, hemorragias ou hematomas por trombocitopenia ou inibição da agregação plaquetária, sonolência.

Precauções
A administração de Ácido Valpróico requer cuidados, especialmente nas crianças (maior risco de desenvolver hepatotoxicidade grave), na presença de discrasias sangüíneas, doença cerebral orgânica, doença hepática e disfunção renal. Deve ser empregado com cautela nos casos que requerem qualquer tipo de cirurgia, tratamento dental ou de emergência devido ao possível prolongamento do tempo de sangria. 

Não se recomenda a ingestão de álcool ou outros depressores de SNC quando em uso de Ácido Valpróico. Na suspensão de sua administração a dose deve ser reduzida gradualmente, pois a suspensão repentina pode precipitar a crise ou o estado epiléptico. Nos casos em que se utiliza o ácido valpróico para substituir ou suplementar outra terapêutica anticonvulsiva, as doses devem ser aumentadas de forma gradual conforme a redução da outra medicação, a fim de manter o controle da crise. 

A meia-vida do Ácido Valpróico pode prolongar-se consideravelmente em pacientes com disfunção hepática e em crianças menores de 18 meses. Recomenda-se que, antes do tratamento e perio-dicamente durante a sua duração, sejam feitas determinações do tempo de sangramento, contagem sangüínea e de plaquetas, determinação da função hepática e renal.

Interações
A hipoprotrombinemia induzida pelo Ácido Valpróico pode aumentar a atividade dos derivados da cumarina e indandiona, e aumentar o risco de hemorragia em pacientes que recebem heparina ou trombolíticos. O uso simultâneo com antidepressivos tricíclicos, haloperidol, inibidores da monoaminooxidase e fenotiazinas pode potencializar a depressão de SNC e reduzir o limiar convulsivo. 

A administração juntamente com medicamentos hepatotóxicos pode aumentar o risco de hepatotoxicidade. A associação com fenitoína pode provocar crises convulsivas inesperadas ou a toxicidade por esta droga devido à interferência na sua união com as proteínas. O uso em conjunto com carbamazepina pode provocar concentrações séricas menores e diminuição da meia-vida devido ao aumento do metabolismo induzido pela atividade das enzimas microssômicas hepáticas. 

O uso simultâneo com barbitúricos ou primidona pode aumentar as concentrações séricas desses medicamentos devido ao deslocamento das uniões com as proteínas e, por conseguinte, o risco de toxicidade neurológica e depressão de SNC.A administração juntamente com inibidores da agregação plaquetária pode aumentar o risco de hemorragias.

Contra-indicações
Disfunção hepática grave, gravidez (pode produzir anomalias no tubo neural do feto).

 

DIVALPROATO DE SÓDIO

DEPAKOTE

Doses orais equivalentes dos produtos Divalproato de Sódio e Ácido Valpróico liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Devido ao revestimento entérico do Divalproato de Sódio, a absorção é retardada em uma hora após a administração oral. 

O revestimento entérico do Divalproato de Sódio pode reduzir a incidência do efeito irritativo gastrintestinal do valproato, quando comparado ao Acido Valpróico cápsulas.

Populações especiais
Neonatos
- crianças nos dois primeiros meses de vida têm uma marcada diminuição de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos.

Crianças - pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos de idade) têm depurações 50% mais altas em relação aos adultos, demonstrados no peso (isto é, ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos - pacientes idosos (entre 68 e 89 anos de idade) têm uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparados com adultos jovens; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Doenças hepáticas - doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Doença hepática está também associada com decréscimo das concentrações de albumina e com grandes frações de valproato não ligado (aumento de 2 a 2,6 vezes).

Correspondentemente, a monitorização de concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas em pacientes com doenças hepática e as concentrações totais podem estar normais.

Doenças renais - uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado tem sido relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 10 ml/minuto); no entanto, a hemodiálise tipicamente reduz concentrações em torno de 20%. Ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal. A ligação protéica nestes pacientes está substancialmente reduzida; então a monitoração das concentrações totais pode ser enganosa.

Mania
Em estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes foram dosados para resposta clínica com concentrações plasmáticas entre 50 e 125 mcg/ml.

Indicações
Divalproato de Sódio está indicado para o tratamento de episódios de mania associados com desordens bipolares. Um episódio de mania é um período distinto de anormalidade de humor persistentemente elevado, expansivo, ou de humor irritável. 

Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade.

Contra-indicações
Divalproato de Sódio
não deve ser administrado a pacientes com doença hepática ou disfunção hepática significante. Divalproato de Sódio é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta medicação.

Precauções e Advertências
Insuficiência hepática resultando em fatalidade tem ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico e seus derivados. Estes incidentes usualmente têm ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade séria ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos.

Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para o aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e a intervalos freqüentes após iniciada, especialmente durante os primeiros seis meses.

Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva severa associada a retardos mentais e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular. 

A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com as condições anteriormente mencionadas.

Uso durante a gravidez e lactação
Há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de medicações anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no concepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito à trimetadiona, parametadiona, difenil-hidantoína e fenobarbital, relatos indicam uma possível associação similar com o uso de outras medicações anticonvulsivantes. 

Portanto, medicações anticonvulsivantes só devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises.

Segundo informações da literatura médica, Divalproato de Sódio e seus sais podem produzir efeitos teratogênicos no concepto de mulheres que recebam esta medicação durante a gestação.

Como para toda medicação anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos contra os benefícios proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüência dos distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o concepto.

Uso na amamentação
Pelo fato do valproato ser eliminado pelo leite materno e devido à inexistência de dados conclusivos sobre a ação do medicamento em recém-nascidos, não se recomenda o aleitamento materno por pacientes sob tratamento com esta medicação.

Interações Medicamentosas
Álcool
- O Divalproato de Sódio pode potencializar a atividade depressora do álcool sobre o SNC.

Aspirina - A fração livre de valproato aumenta quatro vezes a aspirina comparada com o valproato, administrado como monoterapia.

Carbamazepina - Níveis séricos de CBZ diminuem 17%.

Clonazepam - O uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises.

Etossuximida - A administração de uma dose única de etossuximida 500 mg com Divalproato de Sódio (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sãos, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia.

Felbamato - Um decréscimo na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

Lamotrigina - A meia-vida de eliminação da lamotrigina aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com Divalproato de Sódio, portanto a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos.

Lítio - A co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sãos do masculino não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

Fenobarbital - Existem evidências de que o ácido valpróico pode causar decréscimo na depuração não renal do fenobarbital (50% de aumento na meia-vida e 30% de decréscimo na depuração do , plasma). Foi também relatado que a combinação dessas duas medicações pode produzir depressão do SNC, sem elevações significativas dos níveis plasmáticos de barbiturato ou de valproato.

Este fenômeno pode resultar em uma severa depressão do SNC. Apesar de não se conhecer o mecanismo de interação, devem-se observar cuidadosamente todos os pacientes que recebam terapêutica barbitúrica concomitante, em relação à toxicidade neurológica e a níveis séricos de barbiturato, para, se necessário, diminuir as doses administradas.

Fenitoína - O Divalproato de Sódio desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sãos, foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína.

A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentou 30% na presença de valproato. Em pacientes com epilepsia, têm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Primidona - É metabolizada em barbiturato e portanto os mesmos cuidados deverão aqui ser observados como os adotado para o fenobarbital.

Varfarina - Em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração de Varfarina não ligada até 32,6%. A relevância terapêutica deste fato é desconhecida. Testes para monitoração de coagulação deverão ser realizados, se a terapia com Divalproato de Sódio for instituída em pacientes tomando anticoagulantes.

Reações Adversas
A incidência dos eventos emergentes foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de Divalproato de Sódio controlados com placebo, em mania associada a desordem bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram sérios o suficiente para o tratamento ser interrompido. 

Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11 % dos pacientes respectivamente, descontinuaram o tratamento devido à terapia.

Os seguintes efeitos colaterais tiveram incidência acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo: náuseas, sonolência, tontura, vômitos, astenia, lesões acidentais, dor abdominal, dispnéia e erupção cutânea. Os efeitos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maior que 1%, porém não mais do que 5% em 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados.

Gerais - Dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no pescoço.
Cardiovasculares - hipertensão, hipotensão, palpitação, hipotensão postural, taquicardia, anomalias vasculares, vasodilatação.

Digestivas - Anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastrenterite, glossite e abscesso periodontal.

Hemáticas e linfáticas - Equimoses.

Desordens metabólicas e nutricionais - Edema e edema periférico.

Músculo-esqueléticas - Artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares.

SNC - Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia, reação catatônica, confusão, depressão, diplopia e disartria, alucinações, hipertonia, hipocinesia, insõnia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamento e vertigens.

Respiratórias - Dispnéia e rinite.

Pele e anexos - Alopecia, lupus eritematoso discóide, furunculose, erupção máculo-papular e seborréia.

Sentidos - Visão anormal, ambliopia conjuntivite, surdez, olhos ressecados, alterações auditivas, dor nos olhos, dor de ouvido e zumbidos.

Urogenitais - Dismenorréia, disúria e incontinência urinária.

Posologia e Administração
Os comprimidos de Divalproato de Sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados. A dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. 

A dose deve ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produz o efeito clínico desejado ou a faixa de concentração plasmática desejada.

LAMOTRIGINA

LAMICTAL
NEURIUM

Os resultados de estudos farmacológicos sugerem que a lamotrigina age nos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial para estabilizar as membranas neuronais e inibir a liberação de neurotransmissor, principalmente do glutamato, um aminoácido excitatório que representa um papel-chave no desencadeamento de ataques epilépticos.

Indicações
A lamotrigina é uma droga antiepiléptica indicada para o tratamento de crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas, não satisfatoriamente controladas com outras drogas antiepilépticas.

Contra-indicações
Lamotrigina
é contra-indicado para indivíduos com conhecida hipersensibilidade à droga.

Precauções
Dados disponíveis sugerem que se a dose recomendada para o início da terapia com lamotrigina for excedida, pode haver um aumento na incidência de rash requerendo a retirada da terapia. Lamotrigina é um fraco inibidor da diidrofolato-redutase; portanto, há possibilidade de interferência com o metabolismo do folato durante tratamentos prolongados. Entretanto, em períodos de até um ano, a lamotrigina não provocou alterações significativas na concentração da hemoglobina, no volume corpuscular médio e nas concentrações séricas de folato ou de glóbulos vermelhos.

Como ocorre com outras drogas antiepilépticas, a suspensão abrupta de lamotrigina pode provocar crises de rebote. Este risco pode ser evitado pela redução gradual da dose por um período de duas semanas. Em estudos de dose única em pacientes com insuficiência renal terminal, as concentrações plasmáticas de lamotrigina não foram significantemente alteradas. No entanto, como é esperado que haja acúmulo do metabólito glicuronado, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com insuficiência renal.

Mutagenicidade e Carcinogenicidade
Os resultados de toda uma gama de testes mutagênicos indicam que lamotrigina não apresenta risco genético ao homem. A lamotrigina não se mostrou carcinogênico em estudo a longo prazo em ratos e camundongos.

Fertilidade
A administração de lamotrigina não comprometeu a fertilidade humana.

Teratogenicidade
A lamotrigina é um fraco inibidor da diidrofolato-redutase. Há um risco teórico de deformações fetais em seres humanos quando a mãe é tratada com um inibidor de folato durante a gravidez. Todavia, estudos de toxicologia reprodutora com lamotrigina em animais com doses que excediam às terapeuticamente indicadas para seres humanos não mostraram efeitos teratogênicos.

Gravidez
São insuficientes os dados disponíveis sobre o uso de lamotrigina na gravidez humana, para que se avalie sua segurança na mesma. Como ocorre com a maior parte das drogas, lamotrigina não deve ser usado durante a gravidez, a menos que, na opinião do médico, os benefícios potenciais do tratamento para a mãe superem quaisquer possíveis riscos ao feto em desenvolvimento.

Lactação
Não há informação disponível sobre as concentrações de lamotrigina ou seus metabólitos que possam aparecer no leite materno após a administração de lamotrigina .

Reações adversas
Em estudos clínicos duplo-cegos, onde lamotrigina foi adicionado a regimes padrão de drogas antiepilépticas, ocorreram rashes cutâneos em até 10% dos pacientes que tomavam lamotrigina e em 5% dos pacientes que tomavam placebo. Os rashes cutâneos levaram à suspensão do tratamento com Lamotrigina em 2% dos pacientes. O rash, normalmente de aparência máculo-papular, geralmente aparece dentro de quatro semanas após o início do tratamento, ocorrendo regressão com a suspensão da droga.

Raramente, foram observados rashes cutâneos graves, inclusive angioedema e Síndrome de Stevens-Johnson. Outras reações adversas relatadas durante estudos com lamotrigina , adicionado a regimes padrão de drogas antiepilépticas, incluíram: diplopia, visão turva, tontura, sonolência, cefaléia, falta de firmeza de movimentos, cansaço, distúrbios gastrintestinais e irritabilidade/agressividade.

Posologia
Adultos e crianças acima de 12 anos de idade: A dose inicial de lamotrigina para pacientes que não estejam tomando valproato de sódio é de 50 mg, uma vez ao dia por duas semanas, seguidos por 100 mg/dia administrados divididos em 2 tomadas durante duas semanas. A partir daí, a dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 200-400 mg/dia administrados divididos em duas tomadas.

Naqueles pacientes recebendo valproato de sódio, a dose inicial de lamotrigina deve ser de 25 mg, em dias alternados, por duas semanas. A partir daí, a dose usual de manutenção para se obter uma resposta ótima é de 100-200 mg/dia administrados uma vez ao dia ou divididos em duas tomadas.

Adultos e crianças acima de 12 anos (dose diária total em mg/dia): Sem valproato de sódio: Semanas 1 e 2, 50 mg, uma vez ao dia; semanas 3 e 4, 100 mg, divididos em duas tomadas; dose de manutenção, 200-400 mg, divididos em duas tomadas. Com valproato de sódio: Semanas 1 e 2, 25 mg em dias alternados; semanas 3 e 4, 25 mg, uma vez ao dia; dose de manutenção, 100-200 mg, uma vez ao dia ou divididos em duas tomadas. As doses iniciais recomendadas não devem ser excedidas.

Crianças com 12 anos ou menos: Não há ainda informação suficiente sobre o uso de lamotrigina em crianças com menos de 12 anos. Pacientes idosos: As informações sobre o uso de lamotrigina em pacientes idosos são limitadas. 

Até o momento, não há evidência que sugira que a resposta deste grupo etário seja diferente daquela apresentada por pacientes mais jovens. Entretanto, estes pacientes devem ser tratados e controlados com cautela.

Superdose
Sinais e sintomas: Não há experiência com superdose de lamotrigina , mas alguns pacientes com concentrações séricas muito altas de lamotrigina (maior ou igual a 15 mcg/ml) relataram sedação, ataxia, diplopia, náusea e vômito. 

Tratamento: No caso de superdose, o paciente deve ser hospitalizado para receber tratamento de suporte apropriado. Se indicada, a lavagem gástrica deve ser feita.

 

GABAPENTINA

NEURONTIN
PROGRESSE

A gabapentina é o ácido 1-(aminometil) ciclohexanoacético. A gabapentina está estruturalmente relacionada ao neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico), mas o seu mecanismo de ação difere do de várias outras drogas que interagem com as sinapses GABA, inclusive o valproato, os barbitúricos, as benzodiazepinas, os inibidores do GABA transaminase, os inibidores de captação do GABA, os agonistas do GABA e as pró-drogas do GABA.

Estudos in vitro com gabapentina radiomarcada caracterizaram um novo local de ligação peptídica, no tecido cerebral do rato, incluindo o neocórtex e o hipocampo, que pode estar relacionado com a atividade anticonvulsivante da gabapentina e dos seus derivados estruturais.  Entretanto, a identificação e a função do local de ligação da gabapentina ainda devem ser melhor elucidadas.

A gabapentina , em concentrações clínicas relevantes, não se liga a receptores cerebrais de outros fármacos ou de neurotransmissores comuns, incluindo receptores de GABAA, GABAB, benzodiazepina, glutamato, glicina ou N-metil-d-aspartato.

Farmacocinética e metabolismo
A gabapentina não interage com os canais de sódio in vitro e, portanto, difere da fenitoína e da carbamazepina. A gabapentina reduz parcialmente as respostas ao agonista do glutamato N-metil-d-aspartato (NMDA) em alguns sistemas de testes in vitro, mas somente em concentrações maiores que 100 mcM, que não são alcançadas in vivo. A gabapentina reduz levemente a liberação de neurotransmissores monoamina in vitro.

A administração da gabapentina a ratos aumenta o turnover do GABA em várias regiões do cérebro, de modo semelhante ao valproato de sódio, embora em diferentes regiões do cérebro. A relevância destas várias ações da gabapentina para o seu efeito anticonvulsivante ainda não foi estabelecida. Em animais, a gabapentina penetra rapidamente no cérebro e previne crises convulsivas por eletrochoque máximo, de convulsivantes químicos incluindo inibidores da síntese do GABA, e em  modelos genéticos de convulsões.

A biodisponibilidade de gabapentina não é proporcional à dose. Isto é, quando a dose é aumentada, a biodisponibilidade diminui. Após administração oral, os picos de concentração plasmática de gabapentina são observados em 2 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta de gabapentina é de aproximadamente 60%. A alimentação, incluindo dietas ricas em gorduras  não tem efeito sobre a farmacocinética da gabapentina

A eliminação da gabapentina do plasma é melhor descrita pela farmacocinética linear. A meia-vida de eliminação da gabapentina independe da dose e dura, em média, 5 a 7 horas. A farmacocinética da gabapentina não é afetada por administrações repetidas e o estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas é previsível, a partir de dados de dose única.

Embora as concentrações plasmáticas da gabapentina nos ensaios clínicos tenham estado geralmente entre 2 mcg/ml e 20 mcg/ml, tais concentrações não permitem prever segurança ou eficácia. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses, em níveis de 300 mg ou de 400 mg, dadas a cada 8 horas.

A gabapentina não se liga a proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de 57,7 litros. Em pacientes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquor são aproximadamente 20% das concentrações plasmáticas correspondentes em estado de equilíbrio. A gabapentina é eliminada exclusivamente por excreção renal. Não há evidência de metabolismo no homem. A gabapentina não induz enzimas oxidase de funções hepáticas mistas, responsáveis pelo metabolismo de drogas.

Em pacientes idosos, e em pacientes com insuficiência renal, o clearance plasmático da gabapentina está reduzido. A constante de eliminação, o clearance plasmático e o clearance renal da gabapentina são diretamente proporcionais ao clearance da creatinina. A gabapentina é eliminada do plasma por hemodiálise. Recomenda-se um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal ou submetidos a hemodiálise.

Indicações
Gabapentina é indicado como terapia adjuvante, junto com drogas antiepilépticas padrões, em pacientes que não obtiveram controle adequado das crises com estas drogas usadas isoladamente ou em combinação. 

A eficácia foi estabelecida em pacientes com crises parciais que são refratários aos anticonvulsivantes padrões ou que não toleram as doses terapêuticas destas drogas. 

Em estudos clínicos controlados com placebo, a gabapentina , quando adicionada à terapia antiepiléptica vigente, foi eficaz no controle tanto de crises simples, como de crises complexas parciais, tendo sido particularmente eficaz no controle de crises convulsivas tonicoclônicas secundariamente generalizadas.

Contra-indicações
Gabapentina
está contra-indicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade à gabapentina ou a componentes do produto.

 Precauções
Gerais: Embora não haja evidência de crises de rebote com a gabapentina , a suspensão abrupta da administração de anticonvulsivantes em pacientes epilépticos pode precipitar um estado epiléptico. Quando, na opinião do clínico responsável, houver necessidade de uma diminuição de dose, de uma interrupção do tratamento ou de substituição por medicação anticonvulsivante alternativa, isto deve ser feito gradualmente, durante uma semana no mínimo. 

A gabapentina geralmente não é considerada eficaz no tratamento de crises de ausência. Exames laboratoriais: Foram relatadas leituras falso-positivas no teste Ames N-Multistix SG®, quando a gabapentina foi adicionada a outras drogas anticonvulsivantes. Para se determinar a proteinúria, recomenda-se o procedimento mais específico de precipitação do ácido sulfossalicílico.

Carcinogênese, mutagênese e diminuição da fertilidade
A gabapentina foi administrada na dieta a camundongos, nas doses de 200, 600 e 2.000 mg/kg/dia e a ratos, nas doses de 250, 1.000 e 2.000 mg/kg/dia, durante dois anos. Foi observado um aumento estatisticamente significativo da incidência de tumores pancreáticos de células acinosas, apenas em ratos machos e na dose mais alta. 

Os picos plasmáticos do fármaco em ratas, na dose de 2.000 mg/kg/dia, são 10 vezes maiores que as concentrações plasmáticas em humanos, que receberam a dose de 3.600 mg/dia.

Os tumores pancreáticos de células acinosas, nos ratos machos, são de baixo grau de malignidade, não afetaram a sobrevida, não geraram metástases ou invadiram tecidos vizinhos e foram semelhantes aos vistos nos controles.

A relevância destes tumores pancreáticos de células acinosas em ratos machos, em relação a um risco carcinogênico em humanos, não é conhecida. A gabapentina não demonstrou potencial genotóxico.  Ela não foi mutagênica in vitro, em testes padrões empregando células de mamíferos ou bacterianas.

A gabapentina não induziu aberrações estruturais dos cromossomos em células de mamíferos  in vitro ou in vivo e não induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters. Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou sobre a reprodução em ratos, em doses de até 2.000 mg/kg (aproximadamente 5 vezes a dose humana diária máxima em uma base de mg/m2).

Uso na gravidez
A gabapentina não aumentou a incidência de malformações, quando comparada aos controles, na prole de camundongos, ratos, ou coelhos em doses de até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3.600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dose diária humana de uma base em mg/m2). Contudo, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. 

O fato de que estudos de reprodução em animais não são sempre predictivos da resposta humana, esta droga deve ser usada durante a gravidez somente se o potencial de benefício ao paciente justificar o potencial de risco ao feto.

A gabapentina induziu a uma ossificação tardia do crânio, vértebras, membros anteriores e posteriores em roedores, indicativa de atraso do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando fêmeas grávidas de camundongos receberam doses orais de 1.000 ou de 3.000 mg/kg/dia durante a organogênese e em ratas nas quais foram administrados 500, 1.000, ou 2.000 mg/kg antes e durante o acasalamento e durante toda a gestação.

Estas doses são aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana de 3.600 mg em uma base de mg/m2. Nenhum efeito foi observado em fêmeas grávidas de camundongos que receberam 500 mg/kg/dia (aproximadamente metade da dose diária humana em uma base de mg/m2).

Uma incidência aumentada de hidroureter e/ou hidronefrose foi observada em ratas que receberam 2.000 mg/kg/dia em um estudo geral de reprodução e de fertilidade, 1.500 mg/kg/dia em um estudo de teratologia, e 500,1.000 e 2.000 mg/kg/dia em um estudo perinatal e pós-natal.

O significado destes achados é desconhecido, mas eles foram associados com retardo no desenvolvimento. Estas doses são também  aproximadamente 1 a 5 vezes a dose humana  de 3.600 mg em uma base de mg/m2. 

Em um estudo de teratologia com coelhos, uma incidência aumentada de perda fetal pós-implantação, ocorreu em doses de 60, 300 e 1.500 mg/kg/dia durante a organogênese. Estas doses são aproximadamente 1/4 a 8 vezes a dose diária humana  de 3.600 mg em uma base de mg/m2.

Uso em mães que estão amamentando
A gabapentina é excretada no leite humano. Como o efeito em lactentes é desconhecido deve-se ter cuidado quando  a gabapentina for administrada a lactantes. A gabapentina deve ser usada somente quando os benefícios superarem claramente os riscos. Uso pediátrico: Ainda não foram estabelecidas a segurança e a eficácia em pacientes pediátricos com menos de 12 anos de idade. 

Uso geriátrico: 59 pacientes  com idade acima de 65 anos receberam gabapentina. Os efeitos colaterais relatados entre esses pacientes não diferiram dos tipos relatados por indivíduos mais jovens.  Para pacientes com  função renal comprometida, a dose deve ser ajustada.

Interações medicamentosas
Não foi observada interação entre a gabapentina e fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou a carbamazepina. A farmacocinética da gabapentina , no estado de equilíbrio, é similar para voluntários sadios e para pacientes epilépticos, que recebem estas medicações antiepilépticas. A co-administração de gabapentina com anticoncepcionais orais, contendo noretindrona e/ou etinilestradiol, não influencia a farmacocinética, em estado de equilíbrio, de quaisquer dos componentes. 

A co-administração da gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da gabapentina em cerca de 20%. É recomendado que a gabapentina seja administrada duas horas após a administração de antiácidos. A excreção renal da Gabapentina não é alterada pela probenecida. 

Quando a gabapentina é co-administrada com cimetidina, há uma pequena diminuição da excreção renal da gabapentina que não se espera ser de importância clínica.

Reações adversas
A segurança da Gabapentina foi avaliada em mais de 2.000 indivíduos e pacientes e foi bem tolerada. Deste total, 543 pacientes participaram de ensaios clínicos controlados. Como a gabapentina tem sido quase sempre administrada em associação com outros fármacos antiepilépticos, não foi possível determinar qual(is) fármaco(s) foi(ram) responsável(is) pela reação adversa. Incidência em ensaios clínicos controlados.  

Nestes estudos, tanto a gabapentina quanto o placebo foram acrescidos ao tratamento com fármacos antiepilépticos, que o paciente já vinha  utilizando. As reações adversas mais freqüentes foram relatadas  como sendo leves a moderadas.

Outras reações adversas observadas durante todos os  ensaios  clínicos
Os eventos que ocorreram em pelo menos 1% dos participantes do estudo com epilepsia, que receberam gabapentina como tratamento adicional, em qualquer estudo  clínico e que não foram descritos na seção anterior, como sinais e sintomas que ocorreram com freqüência, durante os estudos controlados comparativos com placebo, são resumidos a seguir. 

Organismo como um  todo: Astenia, mal-estar, edema facial.

Sistema cardiovascular: Hipertensão.

Sistema digestivo: Flatulência, anorexia, gengivite.

Sistema sanguíneo e linfático: Púrpura, mais freqüentemente descrita como abrasões resultantes de traumatismo físico.

Sistema músculo-esquelético: Artralgia. 

Sistema nervoso: Vertigem, hipercinesia, aumento, diminuição ou ausência de reflexos, parestesia, ansiedade, hostilidade.

Sistema respiratório: Pneumonia.

Sistema urogenital: Infecção do trato urinário.

Órgãos dos sentidos: Visão anormal, mais freqüentemente descrita como um distúrbio da visão.

Experiência pós-marketing: Mortes súbitas inexplicáveis foram relatadas sendo que a relação causal com gabapentina não foi estabelecida. 

Os eventos adversos adicionais pós-marketing relatados incluem pancreatite, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, flutuação da glicose sangüínea em pacientes com diabetes e testes da função hepática elevados.

Interrupção do tratamento por reações adversas  
Aproximadamente 7% de mais de 2.000 voluntários sadios e pacientes com epilepsia, espasticidade ou enxaqueca, que receberam gabapentina em estudos clínicos, interromperam o tratamento devido aos eventos adversos. 

Em todos os estudos clínicos, os eventos que ocorreram com maior freqüência e que contribuíram para a interrupção do tratamento com a gabapentina , incluíram sonolência, ataxia, tontura, fadiga, náusea e/ou vômito. Quase todos os participantes tiveram queixas múltiplas e nenhuma delas pôde ser caracterizada como primária.

Posologia
Gabapentina
é recomendado para adultos e para crianças com mais de 12 anos de idade. Gabapentina é administrado por via oral, junto ou longe das refeições. Em ensaios clínicos, a faixa de dosagem eficaz foi de 900 a 1.800 mg/dia. 

O tratamento pode ser iniciado  administrando-se 300 mg, três vezes ao dia  no 1º dia, ou ajustando-se a dose conforme descrito a seguir:

 Esquema de dosagem da Gabapentina

 Dose

Dia 1 

Dia 2 

Dia3 

 900 mg

300mg 1x/dia 

300mg 2x/dia 

300mg 3x/dia 

 1200 mg       

400mg 1x/dia

400mg 2x/dia 

 400mg 3x/dia

 Dose de Manutenção

 Dose

Esquema 

 900 mg

 300 mg 3x/dia

 1200 mg

 400 mg 3x/dia

 1800 mg

 2 de 300 mg 3x/dia

 2400 mg

 2 de 400 mg 3x dia

        

Depois disso, a dose pode ser aumentada em três doses igualmente divididas até um máximo de 2.400 mg. Doses de até 3.600 mg/dia foram bem toleradas em estudos clínicos abertos e em longo prazo. 

O intervalo máximo entre doses, no esquema de três doses por dia, não deve ser superior a 12 horas. Recomenda-se ajustar a dose nos pacientes com função renal comprometida ou nos que estão submetidos à hemodiálise.

Superdosagem  
Uma dose letal oral de gabapentina não pôde ser identificada em camundongos e ratos, que tomaram doses de até 8.000 mg/Kg. Os sinais de toxicidade aguda em animais incluem ataxia, respiração difícil, ptose, hipoatividade ou excitação. 

Não foi observada toxicidade aguda, com risco de vida, com superdoses de gabapentina de até 49 g. Os sintomas da superdosagem incluíram tontura, visão dupla, fala indistinta, sonolência, letargia e diarréia leve. Todos os pacientes se recuperaram totalmente com cuidados de suporte. 

A redução da absorção de gabapentina em doses maiores pode limitar a absorção do fármaco quando superdoses são ingeridas e, conseqüentemente, minimizar a toxicidade causada por superdoses. Embora a gabapentina possa ser removida por hemodiálise, a experiência anterior mostra que isto geralmente não é necessário. Entretanto, em pacientes com insuficiência renal severa, a hemodiálise pode ser necessária. 

TOPIRAMATO

TOPAMAX
AMATO

O topiramato é um novo agente antiepiléptico, classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua dos neurônios foram bloqueados pelo topiramato de maneira dependente do tempo, sugerindo uma ação bloqueadora do canal de sódio, efeito este conhecido como "bloqueio de canal dependente do estado" (na verdade, os canais não são bloqueados, mas sim, a freqüência com que eles são reativados é que apresenta-se diminuída).

O topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa os receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de induzir o fluxo de íons cloreto para dentro dos neurônios, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório. Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina.

Farmácia

O topiramato antagoniza a capacidade do kainato ativar o subtipo kainato/AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente sobre a atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, numa faixa variando de 1 µM a 200 µM, sendo que a atividade mínima é observada numa faixa de 1 µM a 10 µM.

Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado como o principal responsável pela atividade antiepiléptica do topiramato.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinergista, enquanto que a combinação com a fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados, não foi verificada nenhuma correlação entre as alterações nas concentrações plasmáticas do topiramato e a sua eficácia clínica. Não foi demonstrada nenhuma evidência de tolerância no homem.

Propriedades farmacocinéticas - O topiramato é bem absorvido e de maneira rápida. Após a administração de uma dose oral de 100 mg de topiramato em voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (Cmáx) foi de 1,5 µg/ml, obtido num período de 2 a 3 horas (tmáx). Com base na recuperação da radioatividade na urina, determinou-se que após a administração de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com 14C, a absorção foi de no mínimo 81%.

A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de maneira clinicamente significativa pela ingestão de alimentos. A ligação às proteínas plasmáticas é, em geral, de 13% a 17%. Foi observada uma baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável com concentrações plasmáticas acima de 4 µg/ml. O volume de distribuição variou de maneira inversamente proporcional à dose.

O volume de distribuição aparente médio foi de 0,80 a 0,55 l/kg, para uma dose única variando de 100 a 1.200 mg. Houve diferença no volume de distribuição relacionada com o sexo, sendo os valores obtidos em mulheres cerca de 50% dos valores obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura presente nas mulheres e não apresentou conseqüências clínicas.

Em voluntários sadios, o topiramato não é completamente metabolizado (aproximadamente 20%). Contudo, ele é metabolizado em até 50% nos pacientes sob tratamento antiepiléptico concomitante com conhecidos indutores de enzimas metabolizantes de drogas. No plasma, urina e fezes foram isolados, caracterizados e identificados seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação.

Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com 14C. Dois metabólitos, os quais mantiveram a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e seus metabólitos é através dos rins (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com 14C foi excretada inalterada na urina, num período de quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, o clearance renal médio foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente.

Há evidências de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato foi administrado concomitantemente com a probenecida, tendo sido observado um aumento do clearance renal do topiramato.

De modo geral, o clearance plasmático do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral. O topiramato apresenta baixo grau de variabilidade nas concentrações plasmáticas entre indivíduos e, portanto, apresenta farmacocinética previsível.

A farmacocinética do topiramato é linear, com o clearance plasmático permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional à dose, numa faixa de doses orais únicas de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal normal podem levar de 4 a 8 dias para alcançar as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio.

Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a Cmáx média foi de 6,76 µg/ml. A meia-vida de eliminação plasmática, após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas. Após a administração concomitante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, observaram-se aumentos nas concentrações plasmáticas de topiramato, proporcionais à dose.

O clearance plasmático e renal do topiramato apresentou-se diminuído em pacientes com disfunção renal (CLCR £ 60 ml/min). Em pacientes com doença renal em estágio final, o clearance plasmático apresentou-se reduzido. Como resultado, para uma mesma dose administrada, as concentrações plasmáticas de topiramato no estado de equilíbrio, em pacientes com disfunção renal, devem ser maiores do que as obtidas em pacientes com função renal normal.

O topiramato é eficientemente removido do plasma através de hemodiálise. Em pacientes idosos, o clearance plasmático do topiramato permanece inalterado, na ausência de doenças renais subjacentes. O clearance plasmático do topiramato diminui em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. A farmacocinética do topiramato é linear em crianças, assim como em adultos, com clearance independente da dose e concentrações plasmáticas na fase de equilíbrio que aumentam em proporção à dose.

No entanto, as crianças apresentam clearance mais alto e meia-vida de eliminação mais curta. Conseqüentemente, as concentrações plasmáticas de topiramato podem ser menores em crianças comparadas com adultos, para a mesma dose em mg/kg. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas na fase de equilíbrio.

Indicações
Topiramato é indicado, para adultos e crianças, como coadjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização subseqüente, crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut e crises tonicoclônicas generalizadas.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez.

Precauções
Drogas antiepilépticas, incluindo topiramato, devem ser descontinuadas gradativamente, para minimizar a possibilidade de aumento da freqüência de crises epilépticas. Nos estudos clínicos em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg por dia, a intervalos semanais. Em alguns pacientes, a descontinuação foi acelerada sem acarretar complicações.

A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal.

Em todos os pacientes, o tateamento da dose deverá ser orientado pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose. Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, estarão mais sujeitos ao aumento da possibilidade de formação de cálculo renal.

Recomenda-se hidratação adequada para a redução deste risco. Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com topiramato.

Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase apresentam risco maior. Função hepática diminuída: topiramato deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que o clearance do topiramato pode estar reduzido neste grupo de pacientes.

Suplementação nutricional: A suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos devem ser considerados se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato.

Gravidez e lactação: Assim como outros medicamentos antiepilépticos, o topiramato apresentou teratogenicidade em camundongos, ratos e coelhos. Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária. Não foram realizados estudos com topiramato em gestantes.

Entretanto, topiramato deverá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto. O topiramato é eliminado no leite de ratas. Não se sabe se a droga é eliminada no leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas através do leite materno, deve-se decidir entre interromper a amamentação e iniciar/manter ou não o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Assim como ocorre com todas as drogas antiepilépticas, topiramato age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Embora tais reações sejam de intensidade leve ou moderada, podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se saiba qual a reação individual do paciente frente à droga.

Interações medicamentosas
- Efeitos de topiramato sobre outras medicações antiepilépticas: A associação de topiramato com outras medicações antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, onde a adição de topiramato à fenitoína poderá resultar no aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína e também de sua ação.

Tal ocorrência se deve possivelmente à inibição de uma enzima polimórfica isofórmica específica (CYP2Cmeph). Conseqüentemente, qualquer paciente submetido ao tratamento coAm fenitoína, que apresente sinais ou sintomas de toxicidade, deverá se submeter Aà monitoração dos níveis plasmáticos de fenitoína.

Efeitos de outras medicações antiepilépticas sobre topiramato: A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas de topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com topiramato poderam requerer um ajuste de dose deste último.

O tateamento da dose deverá ser realizado de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose de topiramato. Os resultados destas interações estão resumidos na Tabela a seguir:

Interação com outras medicações
Digoxina: Num estudo de dose única, a administração concomitante de topiramato provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando topiramato for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, será necessária a monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina.

Depressores do SNC/álcool: Recomenda-se que topiramato não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas, nem com outras medicações depressoras do SNC, pois pode ocorrer um aumento da ação de topiramato.

Anticoncepcionais orais: Num estudo de interação com anticoncepcionais orais, utilizando um produto contendo a associação de noretindrona e etinilestradiol, topiramato não afetou significativamente o clearance da noretindrona, mas o clearance plasmático do componente estrogênico aumentou significativamente. Conseqüentemente, a eficácia dos anticoncepcionais orais de baixa dosagem (por exemplo, 20 µg) poderá apresentar-se reduzida nestas circunstâncias. Portanto, pacientes sob tratamento concomitante com anticoncepcionais orais deverão relatar qualquer mudança em seus padrões menstruais.

Outros: Topiramato poderá aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes sob uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante tratamento com topiramato , tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.

Reações adversas
Pacientes adultos: Uma vez que topiramato é, na maioria das vezes, administrado em associação com outros agentes antiepilépticos, não é possível determinar qual das medicações ocasionou os eventuais efeitos colaterais.

Entretanto, com base em estudos clínicos controlados com placebo, nos quais houve um rápido período de tateamento da dose, pode-se estabelecer que as reações adversas mais comuns estão relacionadas principalmente com o SNC e incluíram: sonolência, tontura, nervosismo, ataxia, fadiga, distúrbios da fala, alterações do raciocínio, alterações da visão, dificuldade de memorização, confusão mental, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo, náusea, perda de peso, distúrbios de linguagem, distúrbios da concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor.

Os efeitos colaterais observados com menor freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista clínico incluíram: alteração do paladar, agitação, problemas cognitivos, labilidade emocional, problemas de coordenação, marcha anormal, apatia, sintomas psicóticos, reação/comportamento agressivo, leucopenia e nefrolitíase. Casos isolados de tromboembolia foram relatados, embora uma relação causal com topiramato não tenha sido estabelecida.

Pacientes pediátricos: Em estudos clínicos duplo-cegos realizados em crianças, os eventos adversos observados com maior freqüência foram: sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, distúrbio da personalidade, dificuldade de concentração/atenção, reação agressiva, perda de peso, marcha anormal, alterações do humor, ataxia, aumento da salivação, náusea, dificuldade de memorização, hipercinesia, tontura, distúrbios da fala e parestesia.

Os eventos adversos observados com menor freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista clínico, foram: labilidade emocional, agitação, apatia, problemas cognitivos, lentidão psicomotora, confusão, alucinação, depressão e leucopenia.

Posologia
Adultos: A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1.600 mg por dia, que é a dose máxima.

Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por um tateamento da dose até que se chegue à dose adequada. O tateamento da dose deve começar com 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 50 a 100 mg e dividida em duas tomadas.

O tateamento deverá ser orientado pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária. Os comprimidos não devem ser partidos. topiramato pode ser ingerido fora das refeições. Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com topiramato .

Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com topiramato poderá exigir o ajuste da dose de topiramato. Essas doses recomendadas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar.

Como topiramato é removido do plasma por hemodiálise, uma dose complementar igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose complementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada, dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado.

Crianças: A dose total diária de topiramato recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg, dividida em duas tomadas. O tateamento deve ser iniciado com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia), administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. O tateamento deve ser orientado pela resposta clínica. Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.

Superdose

Na eventualidade de ingestão aguda de dose excessiva de topiramato, se a ingestão for ainda recente, o estômago deverá ser imediatamente esvaziado por lavagem ou por indução de vômito. Deverão ser tomadas as medidas de apoio adequadas, se necessário. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. Entretanto, já houve casos de superdose aguda, inclusive um deles com doses maiores do que 20 g, em que a hemodiálise não foi necessária.

 

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para referir:
Ballone GJ - Estabilizadores do Humor - in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.med.br, revisto em 2008.




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Estabilizadores do Humor são medicamentos usados com objetivo de manter o humor estável em pacientes portadores de Transtorno Afetivo Bipolar (ou Transtorno Bipolar do Humor).

Não são medicamentos que curam alguma coisa, mas são preventivos das oscilações entre euforia e depressão comuns e problemáticas no transtorno bipolar. Nessa classe de medicamentos o carbonato de lítio é o mais estudado e o mais usado universalmente. A carbamazepina a oxcarbazepina e o ácido valpróico também se mostram eficazes.

No Transtorno Bipolar do Humor o acompanhamento psiquiátrico e o uso desses estabilizadores devem ser mantidos por um longo período, algumas vezes para a vida toda.


O site NeuroPsicoNews traça uma espécie de protocolo para o tratamento do Transtorno Bipolar do Humor. Veja um trecho da matéria que se refere ao tratamento de manutenção:

"O tratamento de continuação constitui o período inicial que dura aproximadamente de 2 a 6 meses após a remissão dos sintomas agudos.

O procedimento farmacológico normalmente aplicado nessa fase é o de continuar o tratamento com o(s) estabilizador(es) do humor enquanto se tenta eliminar gradativamente outros medicamentos, sempre tomando cuidado com a possibilidade de recidiva ou comportamento cíclico.

O tratamento de manutenção a longo prazo vem depois do período de continuação. O objetivo da manutenção é prevenir novos episódios.

Durante a manutenção, os clínicos devem decidir por quanto tempo o paciente deve continuar tomando estabilizadores do humor, além de avaliar a necessidade de tratamento episódico ou contínuo com outros medicamentos antimaníacos ou antidepressivos com base no padrão de recidivas de cada paciente. ....

.. (continua) .... a profilaxia a longo prazo ou por toda a vida com estabilizador do humor é o tratamento de escolha após a ocorrência de dois episódios maníacos e também deve ser considerada após um único episódio maníaco se este for grave ou se houver histórico familiar de transtorno bipolar.

No transtorno bipolar II, a profilaxia pode ser apropriada após três episódios hipomaníacos se houver elevações do humor induzidas por antidepressivo, depressão freqüente ou histórico familiar de transtorno bipolar I.

Não perguntamos aos especialistas se o início precoce da doença (por exemplo, antes dos 20 anos de idade) seria indicação de profilaxia para toda a vida após um único episódio, uma prática aconselhada por alguns especialistas. .......

Em termos de tolerabilidade a longo prazo, definida como a disposição do paciente de continuar tomando a medicação apesar dos efeitos colaterais globais, os especialistas consideram o valproato e, em seguida, o lítio, como as escolhas de primeira linha, ao passo que a carbamazepina foi classificada como escolha de segunda linha.

A prescrição do estabilizador do humor em dose única a ser tomada antes de dormir pode melhorar a adesão do paciente ao tratamento. Esta opção é muito apropriada no caso do lítio e, às vezes, do valproato, ao passo que não houve consenso quanto à carbamazepina."
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