Antipsicóticos Atípicos

Em 1990 surgem os antipsicóticos de segunda geração, que trouxeram uma nova perspectiva para o tratamento da esquizofrenia.
| Farmacologia | Psicoses |


Entre 1910 e 1920 praticamente não havia terapêutica para a esquizofrenia e que somente 20% dos pacientes, aproximadamente, apresentavam algum tipo de melhora. Em 1930 surge o primeiro tratamento biológico para essa psicose, a eletroconvulsoterapia

Através desse tratamento foi possível alcançar pouco mais de 30% de resposta terapêutica. Mas foi somente nas décadas de 50 e 60 que chegam os primeiros antipsicóticos, chamados então de primeira geração, hoje conhecidos como "convencionais".

A clorpromazina (Amplictil®)foi descoberta em 1957 e o haloperidol (Haldol®) em 1959. Com esses medicamentos foi possível alcançar mais de 60% de melhora, aumentando significativamente as chances de pacientes com esquizofrenia se ressocializarem e deixarem os manicômios.

Em 1990 surgem os antipsicóticos de segunda geração, que trouxeram uma nova perspectiva para o tratamento da doença. A clozapina (Leponex®), considerada o primeiro antipsicótico de segunda geração (ou atípico) foi descoberta em 1970 mas, devido ao problema da agranulocitose, aparece no mercado somente em 1988, sendo aprovada para uso nos Estados Unidos em 1990 e no Brasil em 1992. 

Principais Antipsicóticos Atípico no Brasil

 Nome Quimico

 Nome Comercial

 AMISULPRIDA

 Socian

 CLOZAPINA

 Leponex

 OLANZAPINA

 Zyprexa

 QUETIAPINA

 Seroquel

 RISPERIDONA

 Risperidal, Risperdol

 ZIPRAZIDONA

 Geodon

 ARIPIPRAZOL

 Abylife

Logo, outros antipsicóticos de segunda geração entram no mercado, para alívio dos milhões de esquizofrênicos. A risperidona foi lançada em 1994, a olanzapina em 1996, a quetiapina em 1997 e a ziprasidona no ano 2000.

Os neurolépticos atípicos, ou de 2a. geração, não podem ser classificados de sedativos ou incisivos, como se faz com os neurolépticos típicos, tendo em vista a diversidade de ação, ora cumprindo um objetivo, ora outro. 

Esses novos medicamentos tem se mostrado um novo e valioso recurso terapêutico nas psicoses, principalmente naquelas refratárias aos antipsicóticos tradicionais, nos casos de intolerância aos efeitos colaterais extra piramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicóticos tradicionais podem ser ineficazes.

De forma ampla os Antipsicóticos Atípicos são definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extra-piramidais, ao menos em doses terapêuticas. Eles são os seguintes:

A utilidade dos Antipsicóticos Atípicos já é considerada um vitória recente na história da terapêutica das psicoses. Pesquisas sistemáticas estabelecem como sólida a superioridade dos Antipsicóticos Atípicos, como por exemplo, a clozapina, entre outros, frente aos antipsicóticos típicos ou convencionais. 

E essa superioridade terapêutica não se vê apenas nas melhoras clinicas dos pacientes crônicos, ou na escassez de efeitos colaterais, mas também na prevenção das tão temidas recaídas. 

Um dos efeitos colaterais mais temidos e ocasionados pelo uso prolongado de antipsicóticos é a Discinesia Tardia.  Porém, afortunadamente, estudos com seres humanos e com animais através de técnicas de neuroimagem e exames histológicos já mostraram que doses repetidas dos Antipsicóticos Atípicos, em graus variáveis, induzem uma menor proliferação dos receptores dopaminérgicos no striatum, em comparação com os antipsicóticos típicos, fato este relacionado à menor probabilidade de Discinesia Tardia.

CLOZAPINA

LEPONEX

Clozapina é um antipsicótico diferente dos neurolépticos clássicos cujo mecanismo de ação pode ser devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no Sistema Límbico

Esse bloqueio seletivo explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais, sua notável e rápida sedação e sua forte ação antipsicótica e antiesquizofrênica, assim como seu leve efeito sobre os níveis de prolactina. Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência é menor. A Clozapina desenvolve efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos, noradrenérgicos. 

O revolucionário perfil terapêutico demonstrado pela Clozapina, ao lado de suas importantes limitações, já que pode ser capaz de produzir a agranulocitose, ajudou a estimular na década de 1990 a busca por novos antipsicóticos que, alcançando o mesmo potencial terapêutico e a boa tolerabilidade extrapiramidal, não apresentassem o mesmo risco dos problemas hematológicos com ela registrado. 

A busca deflagrada por um sucessor da Clozapina forneceu uma série de novos fármacos, alguns ainda em desenvolvimento. Entre os antipsicóticos atípicos de segunda geração licenciados na maior parte do mundo desenvolvido, inclusive no Brasil, figuram, por ordem de introdução: amissulprida, risperidona, olanzapina, quetiapina e ziprasidona

Em indivíduos esquizofrênicos a Clozapina melhora tanto os sintomas positivos como negativos em 30%-35% dos casos e, em 60% dos casos se o tratamento se prolonga por 12 ou mais meses. 

A absorção digestiva após a administração por via oral é rápida e completa (90%-95%) e não se modifica com a ingestão de alimentos. Sua biodisponibilidade é de 50%-60% devido ao efeito de primeira passagem hepática, após o qual libera dois metabólitos principais, dos quais a desmetilclozapina é o terapeuticamente ativo. 

A concentração máxima plasmática é atingida após 2 horas (0,4 a 4,2 horas) em um regime posológico de duas tomadas diárias; possui uma elevada ligação às proteínas plasmáticas (90%) e sua excreção é bifásica, com uma meia-vida média de 12 horas.

Somente uma mínima proporção do fármaco excretado está inalterada, pois 50% da dose administrada eliminam-se metabolizados pela urina e 30% pelas fezes.Devido a suas características, esse antipsicótico atípico está sujeito ao sistema denominado farmacovigilância intensiva.

Informações Técnicas
A Clozapina é um antipsicótico que tem demonstrado ser diferente dos neurolépticos clássicos. Em estudos farmacológicos experimentais Clozapina não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina.

A droga apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito antiadrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades anti-serotoninérgicas. 

Clinicamente Clozapina produz sedação rápida e acentuada e exerce potente efeito antipsicótico. É de particular interesse que este é observado em pacientes esquizofrênicos resistentes a outros tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, clozapina é eficaz no alívio tanto de sintomas positivos como negativos. 

Observa-se melhora clínica relevante em cerca de um terço dos pacientes nas primeiras seis semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos pacientes nos quais se mantém o tratamento por até 12 meses. Além disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alterações cognitivas. 

Estudos epidemiológicos demonstraram também uma redução de aproximadamente sete vezes na ocorrência de suicídio e tentativas de suicídio em pacientes tratados com Clozapina, comparadas a esquizofrênicos não tratados com Clozapina. A Clozapina é único no sentido de que não produz virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda. Síndrome parkinsoniana e acatisia são raras. 

Ao contrário dos neurolépticos clássicos, a Clozapina produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência sexual. Uma reação adversa potencialmente grave produzida pelo tratamento com clozapina é granulocitopenia e agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente. 

Em vista do risco desse efeito colateral, o uso de clozapina deve ser limitado a pacientes resistentes ao tratamento neuroléptico convencional (vide Indicações), nos quais se possam realizar exames hematológicos regulares (vide Precauções - Medidas especiais de precaução e Efeitos colaterais).

Indicações
Psicoses severas: esquizofrenia especialmente em formas refratárias a outros tratamentos (esquizofrênicos resistentes). Desequilíbrios bipolares incluindo síndromes maníaco-depressivas.

Dose
Tratamento inicial: no primeiro dia 12,5mg, 1 ou 2 vezes ao dia, seguidos por 25mg, 1 ou 2 vezes por dia no segundo dia. Se o tratamento for bem tolerado, pode-se aumentar a dose diária progressivamente em 15 a 50mg até chegar a 300mg/dia em um período de 15 a 20 dias. 

Na maioria dos pacientes consegue-se eficácia clínica com doses de 300 a 450mg, divididos em várias tomadas, embora em alguns indivíduos sejam necessários até 600mg/dia. Dose máxima: 900mg/dia. 

Dose de manutenção: após atingido o benefício terapêutico, o tratamento deve ser mantido durante 6 meses no mínimo e, se a dose não superar os 200mg, administrar em uma dose única noturna.Se for necessário suspender bruscamente o tratamento por intolerância, falta de resposta ou toxicidade (leucopenia, agranulocitose); é necessário advertir que pode ocorrer um efeito rebote dos fenômenos psicóticos.

Superdose
A superdose produz alteração dos estados de consciência, como adormecimento, delírio e coma, hipotensão, taquicardia, depressão ou parada respiratória, sialorréia e em poucos casos tremores. Tratamento: manter a ventilação e a oxigenação, administrar carvão ativado, monitoramento cardíaco e cuidados sintomáticos. Evitar a adrenalina e seus derivados para tratar a hipotensão, e quinidina e procainamida para as arritmias cardíacas. A hemodiálise e a diálise peritoneal são pouco eficazes.

Efeitos secundários
Em nível medular pode provocar agranulocitose mortal – embora em certas ocasiões possa ser reversível – a qual se manifesta nas primeiras 18 semanas de tratamento. No SNC, sedação, sonolência, cefaléia, tonturas e alterações no EEG como complexos espiga-onda. Pode reduzir o limiar convulsivante (efeito dose-dependente) e induzir convulsões, obrigando assim a reduzir a dose e ao mesmo tempo adicionar tratamento com anticonvulsivantes. 

Os sintomas e sinais extrapiramidais que podem ocorrer são muito menores que os gerados pelos neurolépticos clássicos; outros fenômenos indesejáveis indicados são visão turva, secura da boca, taquicardia, hipotensão arterial, náuseas, vômitos, constipação, febre e raramente elevação das enzimas hepáticas, eosinofilia, priapismo, retenção urinária, aumento de peso, rash cutâneo. Todos esses fenômenos são percebidos durante terapias prolongadas ou com doses elevadas.

Precauções
Administrar somente em pacientes com doença severa ou refratária devido ao risco de agranulocitose. Controlar semanalmente os parâmetros hematológicos antes e durante o tratamento. Se o tratamento for suspenso, controle hematológico deve continuar durante quatro semanas após a suspensão. 

O tratamento prolongado aumenta o risco de convulsões (5%). Em algumas ocasiões registraram-se taquicardia, hipotensão ortostática com ou sem síncope, parada cardíaca e parada respiratória. Como com outros neurolépticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversível, que é de maior risco em idosos; além disso, pode ocorrer uma síndrome neuroléptica maligna, potencialmente mortal, com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonômica e estado mental alterado.Utilizar com extrema precaução em pacientes afetados por glaucoma de ângulo agudo e hipertrofia prostática devido a sua atividade anticolinérgica. 

Utilizar com precaução em pacientes com insuficiência renal, hepática ou cardíaca. Por não existirem provas conclusivas, recomenda-se não usar em mulheres grávidas a menos que o benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto. Suspender a amamentação. A segurança e a eficácia em crianças menores de 16 anos não foram estabelecidas.

Interações
Deve ser empregada de forma simultânea com fármacos potencialmente mielotóxicos. Os efeitos de álcool, narcóticos, psicofármacos, anti-histamínicos, IMAO podem ser potencializados pelo emprego simultâneo de clozapina. Efeitos aditivos também foram observados com anticolinérgicos, anti-hipertensivos e depressores da função ventilatória pulmonar. Os anticoagulantes orais podem aumentar as concentrações séricas de clozapina com o risco potencial de hemorragias. 

A administração de cimetidina e provavelmente outros indutores enzimáticos do citocromo P450 pode reduzir os níveis de Clozapina com o conseguinte ressurgimento dos sintomas psicóticos. O emprego de lítio e outros fármacos para evitar a recorrência pode aumentar o risco de manifestação de síndrome neuroléptica maligna.

Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco. Patologias hemáticas, psicose, estados de choque, coma, colapso cardiorrespiratório, insuficiência cardíaca, hepática ou renal grave.

 

OLANZAPINA

ZYPREXA

A olanzapina está indicada para o tratamento da esquizofrenia e melhora dos sintomas afetivos normalmente associados com esta patologia e transtornos correlatos. Demonstrou-se também ser eficaz na manutenção da melhora clínica durante o tratamento contínuo em pacientes que tenham respondido ao tratamento inicial. 

A olanzapina possui um amplo perfil farmacológico, já que atua sobre vários tipos de receptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Estudos realizados in vitro e in vivo demonstraram que possui maior capacidade de união aos receptores da serotonina e, além disso, reduz seletivamente a descarga de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na função motora.

Em doses inferiores às que produzem catalepsia, a olanzapina reduz a resposta aversiva condicionada, o que indica que sua ação antipsicótica é acompanhada de efeitos colaterais motores mínimos. Após administração oral, a olanzapina é bem absorvida alcançando concentração plasmática máxima de 5 a 8 horas após. A absorção não é afetada pelas refeições. Sua união com proteínas plasmáticas é cerca de 93%. É metabolizada principalmente no fígado, por conjugação e oxidação, e os metabólitos são eliminados por via renal. Sua farmacocinética não é afetada pela insuficiência renal, porém sofre modificação na presença de distúrbios hepáticos.

Indicações
Esquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delírios, alucinações, pensamento desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferença afetiva, depressão emocional e social, pobreza de linguagem) são predominantes.

Dose
Adultos maiores de 18 anos: dose inicial oral, 10mg uma vez ao dia. O intervalo posológico oscila entre 5 e 20mg por dia.

Superdose
A experiência em seres humanos é limitada, portanto os sintomas de superdose prognosticados são sonolência, depressão respiratória, visão turva, hipotensão e possíveis distúrbios extrapiramidais. 

O tratamento consiste em manter ventilação e oxigenação adequadas, utilizar líquidos intravenosos ou agentes simpatomiméticos como a noraepinefrina. Não administrar epinefrina, dopamina ou betabloqueadores, pois pode haver piora da hipotensão produzida pela olanzapina.

Reações adversas
Os efeitos adversos observados são sonolência, aumento de peso e hiperprolactinemia, com manifestações clínicas como ginecomastia e galactorréia. Menos freqüentemente foram registrados: tonturas, aumento do apetite, edema periférico, hipotensão ortostática, secura da boca, constipação, aumento transitório das transaminases hepáticas e eosinofilia assintomática.

Precauções
Durante o tratamento com olanzapina recomendam-se controles periódicos dos níveis das transaminases hepáticas, principalmente naqueles pacientes com sinais e sintomas de lesão hepática, enfermidades preexistentes associadas com reserva funcional hepática limitada e naqueles sob tratamento com fármacos potencialmente hepatotóxicos. 

Caso haja aumento das enzimas, é necessário considerar a redução da dose de olanzapina. Utilizar com precaução em pacientes com antecedentes de convulsões ou com moléstias linfoproliferativas, contagens baixas de leucócitos ou neutrófilos, antecedentes de depressão ou toxicidade da medula óssea induzida pelo fármaco ou por enfermidade concorrente.Administrar com precaução a pacientes com hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ângulo fechado ou afecções correlatas, em função da atividade anticolinérgica potencial deste fármaco. 

Estudos em animais indicaram que a olanzapina não possui efeitos carcinogênicos, teratogênicos ou mutagênicos. Não obstante, devido à limitada experiência em seres humanos, recomenda-se utilizá-la durante a gravidez somente quando o benefício para a mãe justificar o risco potencial para o feto. Aconselha-se evitar seu uso durante a amamentação. Dada a possibilidade de sonolência durante o tratamento, recomenda-se advertir os pacientes sobre o manuseio de máquinas perigosas ou automóveis.

Interações
A administração simultânea de álcool ou fármacos de ação central pode causar aumento dos efeitos farmacológicos, como sedação. Como a olanzapina atua sobre os receptores dopaminérgicos, antagoniza os efeitos da levodopa ou outros agonistas dopaminérgicos. A carbamazepina aumenta o metabolismo da olanzapina e, portanto, diminui sua concentração no sangue.

Contra-indicações
Hipersensibilidade conhecida a este fármaco. A relação risco/benefício deve ser avaliada nas seguintes patologias: insuficiência hepática, antecedentes de carcinoma mamário, epilepsia ou antecedentes de convulsões, glaucoma, principalmente de ângulo estreito, retenção urinária, insuficiência respiratória e moléstia de Parkinson.

 

RISPERIDONA

RISPERDAL
RISPERDON
ZARGUS

A risperidona pertence ao grupo de antipsicóticos-neurolépticos atípicos que têm uma eficácia similar à dos clássicos, mas com um perfil de efeitos adversos diferentes deles, em especial nos sintomas extrapiramidais que ocorrem com freqüência muito menor. O mecanismo de ação da risperidona é desconhecido, embora se acredite que sua atividade é devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos receptores serotoninérgicos S2 (antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). 

Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenérgicos e histaminérgicos H1. A risperidona é bem absorvida pela mucosa gastrintestinal e extensamente metabolizada pelo fígado.

Indicações
Controle das manifestações das afecções psicóticas. Como coadjuvante no tratamento de mudanças do comportamento ou transtornos afetivos em pacientes com deficiência mental. Esquizofrenia aguda ou crônica.

Dose
O tratamento é iniciado em forma gradual com doses moderadas que são progressivamente aumentadas. No primeiro dia recomenda-se 1mg, duas vezes por dia; 2mg, duas vezes por dia, no segundo dia; e 3mg, duas vezes por dia, no terceiro dia. 

A atividade antipsicótica máxima foi observada em uma faixa entre 4mg e 6mg/dia. Com doses superiores a 6mg não há benefícios clínicos adicionais, mas aumenta-se o risco de reações adversas. Para pacientes com doença hepática ou renal, indivíduos debilitados ou idosos recomenda-se uma dose inicial de 0,5mg, duas vezes ao dia, com incrementos de 0,5mg, duas vezes ao dia nos dias seguintes, até atingir a dose ótima. 

Em caso de mudar de outro antipsicótico para risperidona , recomenda-se a suspensão da administração do anterior e o início imediato do tratamento com risperidona; os dois antipsicóticos não devem ser administrados simultaneamente.

Superdose
Observam-se: anomalias eletrocardiográficas, reações extrapiramidais severas, hipotensão, sonolência e sedação. Tratamento: lavagem gástrica, assistência respiratória, administração de líquidos por via parenteral, vasopressores, tratamento anticolinérgico. Não administrar adrenalina nem dopamina. O paciente deve ser controlado até sua recuperação.

Reações adversas
Associadas com suspensão do tratamento: sintomas extrapiramidais (2,1%), tonturas, hiperquinesia, sonolência, náuseas. Durante o tratamento: insônia (26%), agitação (22%), ansiedade (12%), sonolência, agressão, sintomas extrapiramidais (17%), dor de cabeça (14%), tonturas, constipação, náuseas, dispepsia, vômitos, dor abdominal, sialorréia, dor dental, rinite (10%), tosse, sinusite, dor nas costas ou no peito, febre, seborréia, visão anormal, artralgia, taquicardia, diminuição do desejo sexual. A aparição dos efeitos extrapiramidais está relacionada com a dose de risperidona administrada.

Precauções
O tratamento com risperidona expõe o paciente a sérios riscos. Como com outros neurolépticos, o paciente pode desenvolver um quadro de discinesia tardia, potencialmente irreversível (maior risco em idosos); síndrome neuroléptica maligna, potencialmente mortal, que é manifestada com hiperpirexia, rigidez muscular, instabilidade autonômica e estado mental alterado. Foi observado um incremento do risco de aparição de tumores da pituitária, endócrinos e mamários em animais.

 A risperidona pode produzir hipotensão ortostática. O paciente que recebe risperidona não deve operar maquinaria pesada nem conduzir automóveis. Não consumir álcool durante o tratamento. Não amamentar. Não utilizar em mulheres grávidas, a menos que o benefício para a mãe supere o risco potencial para o feto.

Interações
Álcool e outros fármacos que tenham ação no SNC. A risperidona pode potenciar o efeito dos agentes hipotensores e antagonizar a levodopa e os agonistas dopaminérgicos. A carbamazepina pode incrementar o clearance da risperidona. 

A clozapina pode diminuir o clearance da risperidona. Os fármacos que inibem o citocromo P450IID6 e outras isoenzimas podem interferir na biotransformação da risperidona.

QUETIAPINA

SEROQUEL

A quetiapina é um agente antipsicótico atípico que interage com uma ampla game de receptores de neurotransmissores exibindo maior afinidade por receptores de serotonina (5HT) do que para receptores de dopaminérgicos D1 e D2 no cérebro. A quetiapina tem também afinidade nos receptores histaminérgicos e alfa1-adrenérgicos, afinidade mais baixa nos receptores alfa2-adrenérgicos mas sem afinidade apreciável aos receptores muscarínicos colinérgicos ou benzodiazepínicos.

A quetiapina é ativa em testes de atividade antipsicótica, tais como de esquiva condicionada. Os resultados de estudos em animais que prevêem o risco de causar sintomas extrapiramidais revelaram que a quetiapina causa apenas catalepsia fraca em doses eficazes de bloqueio do receptor dopaminérgico D2.

Os resultados também revelaram uma redução seletiva na descarga dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos A10 versus neurônios nigroestriatais A9 envolvidos na função motora e mostraram que a quetiapina exibe uma tendência mínima de causar distonia em macacos sensibilizados com neurolépticos.

Os resultados de 3 estudos clínicos controlados com placebo, incluindo um que usou uma faixa de dose de 75 a 750 mg/dia de quetiapina não identificaram nenhuma diferença entre esta droga e placebo, quanto a incidência de sintomas extrapiramidais ou uso concomitante de anticolinérgicos. A quetiapina não produz elevações prolongadas da prolactina e se mostra eficaz no tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia.

Indicações
Controle das manifestações das afecções psicóticas. Como coadjuvante no tratamento de mudanças do comportamento ou transtornos afetivos em pacientes com deficiência mental. Esquizofrenia aguda ou crônica.

Dose
A quetiapina deve ser administrada duas vezes ao dia, com ou sem alimento.
Adultos: A dose total diária para os quatro dias iniciais do tratamento é de 50g mg (dia 1), 100 mg (dia 2), 200 mg (dia 3) e 300 mg (a partir do 4º dia).

A partir do 4° dia de tratamento a dose deve ser ajustada até atingir a faixa considerada eficaz, que está entre 300 a 450mg/dia. Dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada paciente, a dose pode ser ajustada na faixa de 150 a 750 mg/dia.

Pacientes idosos
Assim como outros antipsicóticos a quetiapina deve ser usada com cautela no paciente idoso, especialmente durante o período inicial. O tratamento deve ser iniciado com 25 mg/dia, aumentando diariamente em incrementos de 25 a 50 mg. A dose eficaz no idoso provavelmente será menor que a dose para pacientes mais jovens.

Crianças e adolescentes
A segurança e a eficácia de quetiapina não foi ainda bem avaliada em crianças e adolescentes.

Superdose
Em estudos clínicos, a experiéncia com superdosagem de quetiapina é limitada. Doses estimadas de mais de 10 gramas foram tomadas, não tendo sido relatada nenhuma fatalidade e os pacientes recuperaram-se sem seqüelas.

Em geral, os sinais e sintomas relatados foram resultantes da exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos de quetiapina, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão.

Não há antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, a possibilidade do envolvimento de múltiplas drogas deve ser considerada e recomendam-se procedimentos de terapia intensiva, incluindo estabelecimento e manutenção de vias aéreas desobstruídas, garantindo oxigenação e ventilação adequadas e monitorização e suporte do sistema cardiovascular.

Supervisão médica e monitorização cuidadosas devem ser mantidas até a recuperação do paciente.

Reações adversas
Os efeitos adversos significantes e relatados com maior freqüência em estudos a curto prazo foram sonolência (17.5%), tontura (10%), constipação (9%), hipotensão postural (7%), boca seca (7%), a alterações de enzimas hepáticos (6%).

A quetiapina pode estar associado e astenia leve, rinite e dispepsia. Assim como outros antipsicóticos, pode estar associado a ganho de peso limitado, predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento.

Assim como outros antipsicóticos com atividade de bloqueio adrenérgico a quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, associada a vertigem, taquicardia e síncope em alguns pacientes. Estes eventos ocorrem especialmente durante a fase inicial de titulação da dose. Existem relatos ocasionais de convulsões em pacientes tratados com quetiapina embora a freqüência não tenha sido maior do que a observada em pacientes que receberam placebo em estudos clínicos controlados.

Da mesma forma que para outros agentes antipsicóticas, foram relatados casos raros de possível síndrome neuroléptica maligna em pacientes tratados com quetiapina.

A quetiapina também tem sido associada a variações na contagem de glóbulos brancos. Leucopenia assintomática transitória e/ou neutropenia têm sido observadas com incidência aproximada de 1,6%.

Elevações assintomáticas nos níveis de transaminases séricas ou gama-GT foram observadas em alguns pacientes recebendo quetiapina.

Precauções
Doença cardiovascular: A quetiapina pode induzir hipotensão ortostática, especialmente no início do tratamento. Essa substância deve ser usada com cuidado am pacientes com doença cardiovascular, doença cérebro-vascular ou outras condições pré-disponham à hipotensão.

Assim como para outros antipsicóticos, existe potencial para a quetiapina causar discinesia tardia após tratamento em longo prazo. A segurança e a eficácia de quetiapina durante a gestação humana não foram estabelecidas.

Interações
Devido aos efeitos primários da quetiapina sobre o sistema nervoso central, ela deve ser usada com cuidado em combinação com outros agentes de ação central e com álcool. Os parâmetros farmacocinéticos do lítio não foram alterados quando co-administrado com a quetiapina.

Também a farmacocinética da quetiapina não foi alterada de forma significativa após a co-administração de com os antipsicóticos risperidona e haloperidol. Entretanto, a co-administração da quetiapina e tioridazina causou elevações na depuração da quetiapina.

 

AMISULPRIDA

SOCIAN

A amissulprida, benzamida modificada de recente desenvolvimento na Europa, ganhou status de atípico ao demonstrar, em doses baixas (50mg a 150mg/dia), ação sobre sintomas negativos e afetivos secundários de esquizofrênicos crônicos, além de baixo risco de efeitos motores extrapiramidais nos ensaios clínicos, confirmado, por achados de seletividade límbica, ausência da up-regulation estriatal e propriedades de agonismo dopaminérgico nos experimentos com animais in vivo e in vitro.

Ao contrário de outra benzamída, a remoxiprida, a amissulprida não esteve relacionada à ocorrência de anemia aplástica ou de outras discrasias sangüíneas. Embora em uso clínico corrente como antipsicótico em grande parte da Europa e no Brasil, a amissulprida ainda não foi licenciada para os EUA.

Sua classificação plena como atípico permanece questionável pela constatação de bloqueio dopaminérgico clássico nas faixas de doses maiores (acima de 200mg/dia), com registro de efeitos extrapiramidais e elevações duradouras da prolactina.

Entretanto, ainda recentemente, em outubro passado, ensaios clínicos duplo-cegos randomizados foram reunidos em revisão sistemática metanalitica conduzida por autores alemães da Universidade de Munique, que confirmaram seu padrão atípico na clínica.

Propriedades
A amissulprida é um neuroléptico pertencente à classe das benzamidas substituídas, que se caracteriza por rapidez de ação e por objetivo terapêutico bipolar, também com atividade sobre sintomas psicóticos, tanto sobre os chamados sintomas produtivos (alucinação e delírio) quanto os chamados sintomas negativos (apatia, desinteresse...). Após administração oral da amissulprida, sua concentração plasmática máxima é atingida em 3,7 horas, sendo sua biodisponibilidade na ordem de 36%.

O volume de distribuição varia de 9 a 16 l/kg. A amissulprida é eliminada pela urina, principalmente sob forma inalterada; o principal metabólito (um derivado N-óxido) representa de 4 a 10% da quantidade total eliminada. No decurso das primeiras 24 horas a eliminação é rápida (meia-vida de 2 a 3 horas), representando 80 a 98 % da quantidade total eliminada. Após 24 horas, a eliminação se torna mais lenta, com uma meia-vida de 12 a 19 horas. O clearance renal é de cerca de 300 ml/min.

Indicações
Na dose de 50 a 100 mg/dia a amissulprida é considerada um Ativador Dopaminérgico, portanto, indicada nos estados deficitários e produtivos conseqüentes à transtornos mentais, mais precisamente em estados depressivos caracterizados por extrema apatia.

Na dose de 400 à 1200 mg/dia a amissulprida é um neuroléptico pertencente à classe das benzamidas substituídas e que se caracteriza por seu perfil terapêutico sobre sintomas psicóticos tanto produtivos quanto deficitários.

Precauções
Em caso de hipertermia, é imperativo suspender o tratamento, uma vez que este sintoma pode ser um dos elementos da síndrome maligna (caracterizada por palidez, hipertermia e distúrbios vegetativos), descrita com o uso de neurolépticos. Esta precaução deve ser observada sobretudo nos casos onde o produto é empregado em doses altas. O efeito sedativo dos neurolépticos pode alterar a vigilância e tornar perigosa a condução de veículos ou a operação de máquinas.

O emprego da amissulprida deve ser cauteloso em pacientes idosos, devido ao risco de uma maior sensibilidade. Em virtude da eliminação urinária do produto, é prudente reduzir a posologia e promover tratamentos descontinuados em presença de insuficiência renal grave. Faz-se necessário acompanhamento rigoroso quando do uso em pacientes epilépticos, em vista da possibilidade de abaixamento do limiar epileptogênico.

Evitar o uso em parkinsonianos, a menos que o tratamento com neurolépticos mostre-se indispensável. A amissulprida não deve ser administrada em pacientes com suspeita de feocromocitoma sem um controle médico rigoroso. Bebidas alcoólicas são fortemente desaconselhadas durante tratamento com a amissulprida.

Interações medicamentosas
A associação com levodopa é desaconselhada em razão do antagonismo recíproco existente entre a levodopa e os neurolépticos. Acredita-se poder a amissulprida potencializar a ação de hipotensores, anti-hipertensivos e depressores do sistema nervoso central, tais como hipnóticos, tranqüilizantes, anestésicos, analgésicos, etc.

Gravidez e lactação
A amissulprida pode provocar reações típicas dos neurolépticos, em particular:
Sedação, Discinesias precoces (torcicolo espasmódico, crises oculógiras, trismo), que cedem com a administração de um antiparkinsoniano anticolinérgico;
Discinesias tardias, que podem ser observadas com todos os neurolépticos durante tratamentos prolongados. Nestes casos, os antiparkinsonianos anticolinérgicos são desprovidos de ação, podendo inclusive provocar um agravamento do quadro.

Reações Vegetativas
Com doses elevadas, pode ocorrer hipotensão moderada, ainda que raramente.

Variados
Amenorréia, galactorréia, ginecomastia, hiperprolactinemia, ganho de peso.

Doses
Como antipsicótico a posologia deve ser ajustada pelo médico segundo o caso clínico e o estado do paciente. amissulprida 200 mg é particularmente adaptado ao tratamento dos estados produtivos. Nas síndromes psicóticas produtivas, o esquema terapêutico preconizado é de 600 a 1200 mg ao dia.

De forma a possibilitar diferentes regimes de administração, os comprimidos de Amisulprida 200 mg são sulcados. Como ativador dopamínico e antidepressivo Amisulprida deve ser usado 50 mg (1 comprimido) ao dia, no café da manhã, ou a critério médico.

 

ZOCLUPENTIXOL

CLOPIXOL 

O zoclupentixol está indicado para tratamento das Esquizofrenias aguda e crônica e outras psicoses, especialmente com sintomas como alucinações, delírios, distúrbios do pensamento, assim como agitação, inquietação, hostilidade e agressividade. Fase maníaca da psicose maníaco-depressiva. Retardo mental associado com hiperatividade motora, agitação, violência e outros distúrbios do comportamento. Demência senil com idéias paranóides, confusão e/ou desorientação ou distúrbios do comportamento.

Contra-indicações
Intoxicações agudas por álcool, barbitúricos ou opiáceos, estados comatosos.

Precauções
Zoclupentixol não deve ser ingerido com bebida alcoólica ou barbitúricos. Pacientes em terapia por longo prazo devem ser acompanhados cuidadosamente. O tratamento não deve ser interrompido abruptamente. 

Zoclupentixol deve ser usado com precaução em pacientes com desordens convulsivas, doença hepática ou cardiovascular avançada. Preferivelmente, zoclupentixol não deve ser usado durante a gravidez e a lactação. 

Efeitos sobre atividades que requeiram atenção: A capacidade de dirigir automóveis ou de operar máquinas pode ser afetada. Portanto, deve-se tomar cuidado, sobretudo no início do tratamento até que todas as reações individuais do paciente sejam conhecidas.

Interações medicamentosas
Zoclupentixol
pode aumentar a resposta ao álcool e aos efeitos dos barbituratos e outros depressores do SNC. Zoclupentixol não deve ser usado concomitantemente com a guanetidina ou compostos de ação similar, já que os neurolépticos podem bloquear o efeito anti-hipertensivo destes compostos. 

Zoclupentixol reduz o efeito da levodopa e das drogas adrenérgicas. O uso concomitante da metoclopramida e piperazina aumenta o risco de sintomas extrapiramidais.

Reações adversas
Neurológicas
: Podem ocorrer sintomas extrapiramidais, especialmente durante as fases iniciais do tratamento. Na maioria dos casos, estes efeitos colaterais podem ser controlados satisfatoriamente através da redução da dose e/ou uso de substâncias antiparkinsonianas. 

O uso profilático de rotina de medicação antiparkinsoniana não é recomendado. A discinesia tardia pode ocorrer muito ocasionalmente em pacientes submetidos a tratamento de longo prazo. 

As drogas antiparkinsonianas não aliviam estes sintomas. Recomenda-se redução da dose ou, se possível, a interrupção da terapia. 

Psíquicas: Sonolência inicialmente.

Autonômicas e cardiovasculares: Boca seca, distúrbio de acomodação, distúrbio da micção, constipação, taquicardia, hipotensão ortostática e vertigens. 

Hepáticas: Podem ocorrer alterações leves e transitórias dos testes de função hepática.

Posologia
Adultos: A dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a condição. De modo geral, deve-se iniciar com uma dose pequena e aumentá-la até alcançar um efeito ótimo tão rápido quanto possível, com base na resposta terapêutica.

Para esquizofrenia aguda e outras psicoses agudas, estados de agitação aguda graves, mania:
Tratamento via oral: Usualmente 10-50 mg/dia. Em casos moderados a graves iniciar com 20 mg/dia e aumentar, caso necessário, 10 a 20 mg, a cada 2-3 dias até 75 mg ou mais por dia.

Para esquizofrenia crônica e outras psicoses crônicas:
Tratamento via oral: Dose de manutenção de 20-40 mg/dia. 

Agitação em pacientes Oligofrênicos:
Tratamento via oral: 6-20 mg/dia; se necessário, aumentar para 20-40 mg/dia.

Agitação e confusão em pacientes senis
Tratamento via oral: 2-6 mg/dia (de preferência administrar no final do dia). Se necessário, aumentar para 10-20 mg/dia. Obs.: A administração pode ser feita em dose única ou dividida, a critério médico.

Superdosagem
O conjunto dos seguintes sintomas pode indicar superdosagem: sonolência, coma, sintomas extrapiramidais, convulsões, hipotensão, choque, hipo ou hipertermia. Conduta na superdosagem: Tratamento sintomático e de suporte. Deve-se fazer lavagem gástrica, tão rápido quanto possível, após a ingestão oral. 

Administrar carvão ativado. Instituir medidas de suporte dos sistemas respiratório e cardiovascular. Não se deve utilizar epinefrina (adrenalina), pois pode resultar em redução ainda maior dos níveis tensionais. Convulsões podem ser tratadas com diazepam e os sintomas extrapiramidais com biperideno. 

Recomendações especiais: A síndrome neuroléptica maligna (SNM) é uma complicação rara, porém potencialmente fatal, ao uso de substâncias neurolépticas. Os sinais cardinais da SNM são: hipertermia, rigidez muscular e flutuação do nível de consciência, associados a disfunção autonômica (pressão sangüínea lábil, taquicardia, sudorese). Além de imediata interrupção da medicação neuroléptica, são vitais a instituição de medidas de suporte geral e tratamento sintomático.

 

 ZIPRASIDONA

GEODON

A ziprasidona possui uma alta afinidade pelos receptores de dopamina tipo 2 (D2) e afinidade substancialmente maior pelos receptores de serotonina tipo 2A (5HT2A). O bloqueio do receptor, 12 horas após a administração de uma dose única de 40 mg, foi maior que 80% para o receptor de serotonina tipo 2A e maior que 50% para o receptor D2, utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET).

A ziprasidona também interage com os receptores de serotonina 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A, com afinidade igual ou maior à sua afinidade pelo receptor D2. A ziprasidona tem afinidade moderada pelos transportadores neuronais de serotonina e de norepinefrina e demonstra afinidade moderada pelos receptores histamínicos H-1 e receptores alfa-1. A ziprasidona demonstra afinidade desprezível pelos receptores muscarínicos M-1. A ziprasidona demonstrou ser antagonista tanto dos receptores de serotonina do tipo 2A (5HT2A) como dos receptores de dopamina do tipo 2 (D2). Sugere-se que a atividade antipsicótica seja mediada, em parte, por meio desta combinação de atividades antagonistas.

A ziprasidona também é um potente antagonista dos receptores 5HT2C e 5HT1D, um potente agonista do receptor 5HT1A e inibe a recaptação neuronal de norepinefrina e serotonina. Informações adicionais em estudos.

Ainda não foram realizados estudos conclusivos de comparação com outros agentes neurolépticos. Em um estudo de manutenção com duração de 12 meses, placebo-controlado, em pacientes crônicos estáveis (n = 294), a administração de 20, 40 e 80 mg de ziprasidona, duas vezes ao dia foi estatisticamente superior ao placebo, na prevenção da exacerbação aguda da esquizofrenia.

A ziprasidona apresenta cinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutica de 40 a 80 mg, duas vezes ao dia, em pacientes no estado pós-prandial. A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 20 mg é de 60% neste estado. Não existem diferenças clinicamente significantes na farmacocinética da ziprasidona em indivíduos jovens e idosos, homens ou mulheres. A ziprasidona apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas maior que 99%.

A posologia de duas vezes ao dia, geralmente alcança o estado de equilíbrio (steady state) dentro de 3 dias. Exposições sistêmicas no estado de equilíbrio são relacionadas à dose. A ziprasidona tem um volume de distribuição de aproximadamente 1,1 l/kg quando administrada por via intravenosa.

A ziprasidona é amplamente metabolizada após administração oral; apenas uma pequena quantidade (< 1%) é excretada na urina como fármaco inalterado. A principal via metabólica leva a formação de S-metil-diidroziprasidona, ziprasidona-sulfona e sulfóxido. Aproximadamente 20% da dose é excretada na urina, com aproximadamente 66% sendo eliminado nas fezes. A ziprasidona inalterada representa cerca de 46% de toda a concentração sérica relacionada ao fármaco.

Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos indicam que o citocromo CYP3A4 é responsável pelos metabólitos obtidos através da oxidação sulfúrica e que o citocromo 3A4 e possivelmente os citocromos 1A2 e 2D6 são responsáveis pelos metabólitos obtidos através da N-dealquilação (ver Interações medicamentosas). A enzima responsável pela formação do metabólito S-metil-diidroziprasidona não foi identificada.

O screening farmacocinético de pacientes esquizofrênicos não revelou quaisquer diferenças farmacocinéticas significantes entre fumantes e não-fumantes. A meia-vida média da ziprasidona após administração intravenosa é de 6 horas. O clearance sistêmico médio da ziprasidona administrada por via intravenosa é de aproximadamente 5 ml/min/kg. Dados de segurança pré-clínicos: Estudos de segurança pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, genotóxicas e de potencial carcinogênico não revelaram nenhum perigo especial para humanos.

Foi observada uma atividade aumentada de enzima hepática e colestase intra-hepática em um estudo de 6 meses com cães com uma dose de 40 mg/kg/dia (12 vezes a dose máxima recomendada para humanos — DMRH); entretanto, esses achados não foram observados em um estudo de um ano com uma dose de 20 mg/kg/dia (6 vezes DMRH). Em estudos reprodutivos em ratos e coelhos, a ziprasidona não apresentou evidências de teratogenicidade.

Efeitos adversos sobre a fertilidade, um aumento do número de filhotes natimortos, diminuição do peso dos filhotes e atraso no desenvolvimento funcional foram observados em doses que causaram toxicidade materna, tais como sedação e diminuição no ganho de peso corpóreo.  

A ziprasidona é eficaz no tratamento de pacientes com esquizofrenia e na manutenção da melhora clínica durante a continuação da terapia. Informações adicionais de estudos clínicos estão descritos no item Propriedades farmacodinâmicas.  

Contra-indicações
 A ziprasidona é contra-indicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à droga ou a quaisquer componentes do produto. A ziprasidona também é contra-indicado em pacientes com conhecido prolongamento no intervalo QT, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca descompensada e arritmias tratadas com drogas antiarrítmicas classes I e III.

Advertências e precauções
Uso em crianças: A segurança e a eficácia da ziprasidona em crianças menores que 18 anos de idade ainda não foram avaliadas. Síndrome neuroléptica maligna (SNM). Em estudos clínicos, não houve casos relatados de SNM em pacientes que receberam a ziprasidona

Uma vez que a SNM, um complexo raro mas potencialmente fatal, foi relatada em associação com outros fármacos antipsicóticos, um risco potencial da ocorrência deste evento adverso durante o tratamento com ziprasidona não pode ser excluído.

O controle da SNM deve incluir descontinuação imediata de todos os fármacos antipsicóticos. Discinesia tardia: Assim como ocorre com outros antipsicóticos, existe um potencial da ziprasidona causar discinesia tardia e outras síndromes extrapiramidais tardias após tratamento prolongado. Se aparecerem sinais ou sintomas de discinesia tardia, deve-se considerar redução da dose ou descontinuação da medicação.

Intervalo QT: A ziprasidona causa um prolongamento no intervalo QT de grau leve a moderado (ver Reações adversas). Portanto, a ziprasidona não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos que são conhecidos por prolongar o intervalo QT.

Distúrbios eletrolíticos tais como hipocalemia e hipomagnesemia aumentam o risco de uma arritmia maligna e devem ser corrigidos antes de o tratamento com ziprasidona ser iniciado. Se pacientes com doenças cardíacas estáveis forem tratados, uma revisão no eletrocardiograma (ECG) deve ser considerada antes do início do tratamento. Se sintomas cardíacos, tais como palpitações, vertigens, síncope ou convulsão ocorrerem, então a possibilidade de uma arritmia cardíaca maligna ocorrer deve ser considerada e uma avaliação cardíaca incluindo um ECG deve ser conduzida. Se o intervalo QT é > 500 ms, é recomendado que o tratamento seja interrompido. (ver Contra-indicações).

Convulsões: Assim como com outros antipsicóticos, recomenda-se cautela no tratamento de pacientes com histórico de convulsões. Uso durante a gravidez e a lactação: Estudos de toxicidade na reprodução demonstraram efeitos adversos no processo reprodutivo apenas com doses associadas à toxicidade materna. Não houve evidências de teratogenicidade.

Uso durante a gravidez: Não foram conduzidos estudos em mulheres grávidas. Mulheres com potencial de engravidar que estejam recebendo ziprasidona devem, portanto, ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo adequado. Como a experiência humana é limitada, a administração de ziprasidona não é recomendada durante a gravidez, a menos que o benefício esperado para a mãe supere o risco potencial ao feto.

Uso durante a lactação: Não se sabe se ziprasidona é excretado no leite materno. As pacientes devem ser advertidas a não amamentar se estiverem em tratamento com ziprasidona. Efeitos na habilidade de dirigir e de operar máquinas: ziprasidona pode causar sonolência. Os pacientes que forem dirigir ou operar outras máquinas devem, portanto, ser advertidos adequadamente.  

Interações medicamentosas
Fármacos ativos no SNC/Álcool: Considerando os principais efeitos da ziprasidona no SNC, deve-se ter cautela quando for administrada em associação a outros fármacos de ação central, incluindo aqueles que agem nos sistemas dopaminérgicos e serotonérgicos, e com álcool.

Efeito de ziprasidona sobre outros fármacos: A concentração de ziprasidona requerida para inibir os citocromos CYP2D6 e CYP3A4, in vitro, foi, no mínimo, 1.000 vezes maior que a concentração livre que pode ser esperada in vivo. A relevância clínica destes achados é incerta, mas é improvável que ziprasidona cause interações medicamentosas clinicamente importantes mediadas por estas enzimas.

Contraceptivos orais: A administração de ziprasidona não resultou em uma alteração significativa da farmacocinética de estrogênios (etinilestradiol, um substrato do citocromo CYP3A4) ou de progestogênios.

Lítio: A co-administração de ziprasidona não teve efeito na farmacocinética do lítio. Efeitos de outros fármacos sobre ziprasidona: A ziprasidona é substrato do citocromo CYP3A4. Entretanto, a importância desta via de metabolização in vivo não é clara, e os potenciais indutores (carbamazepina) ou inibidores (cetoconazol) do citocromo CYP3A4 não produziram qualquer efeito clinicamente significante na AUC e na Cmáx da ziprasidona. Estudos in vitro indicam que o citocromo CYP2D6 pode estar envolvido no metabolismo da ziprasidona.

Embora estudos in vivo não tenham sido conduzidos, não é esperado que inibidores dessa enzima afetem o metabolismo da ziprasidona devido ao envolvimento de múltiplas vias metabólicas.

Antiácidos: Doses múltiplas de antiácido à base de alumínio e magnésio não alteram a farmacocinética da ziprasidona. Estudos farmacocinéticos demonstraram que a biodisponibilidade da ziprasidona aumenta em até 100% na presença de alimentos. Portanto, recomenda-se que ziprasidona seja administrado com alimentos.  

Reações adversas
Em estudos clínicos de curto prazo, placebo-controlados, a freqüência de eventos adversos associados à utilização de ziprasidona por todo o intervalo de dose terapêutico está identificada a seguir: > 1/100: Sonolência, astenia, tontura, síndrome extrapiramidal, hipotensão, prolongamento do intervalo QT > 1/1.000-< 1/100: Convulsões. 

Nos estudos clínicos, foi observado um aumento médio de 1,84 ms no intervalo QT, a partir do screening. Um aumento de 30 a 60 ms foi observado em 11,6% (657/5.671) no ECG de pacientes tratados com ziprasidona e 7,3% (50/688) nos pacientes tratados com placebo.

Um prolongamento maior que 60 ms foi observado em 1,1% e 0,7% no ECG dos pacientes tratados com ziprasidona e placebo, respectivamente. Em estudos clínicos de tratamento de manutenção de longo prazo, os níveis de prolactina em pacientes tratados com ziprasidona estavam algumas vezes elevados. Entretanto, na maioria dos pacientes, estes níveis voltaram ao normal sem a interrupção do tratamento. Além disso, foram raras as manifestações clínicas potenciais (p. ex., ginecomastia e aumento da mama).  

Doses
Uso em adultos: A dose recomendada de ziprasidona no tratamento agudo é de 40 mg, duas vezes ao dia, administrada com alimentos. A dose diária pode ser subseqüentemente ajustada, com base na resposta clínica individual, até um máximo de 80 mg, duas vezes ao dia. 

Se houver indicação, a dose máxima recomendada pode ser alcançada no 3o dia de tratamento. No tratamento de manutenção, deve ser administrada aos pacientes a dose mínima eficaz; em muitos casos, a dose de 20 mg, duas vezes ao dia, pode ser suficiente.

Uso em idosos: Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).

Uso na insuficiência renal: Não é necessário ajuste de dose em pacientes com função renal comprometida. Uso na insuficiência hepática: Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve a moderado, doses menores de ziprasidona devem ser consideradas. Uma vez que não há experiências clínicas em pacientes com insuficiência hepática grave, ziprasidona deve ser utilizado com cautela neste grupo de pacientes.  

Superdosagem
A experiência de superdosagem com ziprasidona é limitada. Os únicos sintomas reportados após a ingestão da maior quantidade confirmada, 3.240 mg, foram sedação leve e fala indistinta. A possibilidade de obnubilação, convulsões ou reação distônica da cabeça e pescoço após superdosagem pode levar ao risco de aspiração com a indução de vômitos. 

A monitorização cardiovascular deve começar imediatamente e deve incluir monitorização eletrocardiográfica contínua para detectar possíveis arritmias. Não há um antídoto específico para ziprasidona.

Farmácia

Ballone GJ, Ortolani IV - Antipsicóticos Atípicos, in. PsiqWeb, Internet, disponível em www.psiqweb.med.br, revisto em 2008.




Busca




NEWSLETTER
Receba os boletins informativos do PsiqWeb no seu e-mail

Com o título Os Novos Antipsicóticos na Esquizofrenia o site Psicosite fala dos antipsicóticos de 2a geração. Veja um trecho:

"Admite-se atualmente que 40% dos esquizofrênicos não respondem ao tratamento com os neurolépticos tradicionais e 60% permanecem com sintomas residuais significativos.

Nos anos anteriores pensava-se que isso ocorria numa minoria de casos, mas acredita-se que estas cifras sejam mais realistas. Boa parte desse fracasso se deve a incapacidade de alguns pacientes tolerarem os antipsicóticos tradicionais. A lacuna então deixada pelos antipsicóticos tradicionais resume-se a excessivos efeitos extrapiramidais, baixa atuação sobre os sintomas negativos, intolerância aos efeitos colaterais; sobre a qual espera-se que os novos neurolépticos atuem, sem perda de eficácia.

Os atuais candidatos a essas tarefas são: Clozapina, Olanzapina, Risperidona, Quetiapina e Sertindol.
Por enquanto os estudos não nos permitem considerar essas medicações superiores aos tradicionais, mas certamente muitos pacientes já se beneficiaram delas, mais do que com as antigas alternativas.

No passado ganhamos experiência quanto a falsa expectativa na introdução dos benzodiazepínicos, hoje devemos ser cautelosos no uso desses novos medicamentos, apenas o uso de massa nas populações mostrará sua real eficácia."
Veja o site


O site NeuroPsicoNews, dos Laboratórios Libbs tem interessante matéria sobre Neurolépticos (antipsicóticos) Atípicos no tratamento da esquizofrenia. Veja alguns trechos:

"Até a introdução da clozapina, os chamados antipsi­cóticos típicos com potente atividade bloqueadora dos receptores D2 foram o esteio do tratamento.

Embora os neurolépticos típicos revolucionassem o tratamento dos pacientes psicóticos, as inconveniências desses medicamentos logo ficaram aparentes.

O efeito colateral mais problemático foram as dificuldades agudas e a longo prazo associadas a sintomas extrapiramidais (SEP). Estas incluem reações imediatas, como distonia, sintomas do tipo parkinsoniano e acatisia.

A discinesia tardia (DT) foi o mais grave e difícil de tratar, geralmente aparecendo vários anos depois do início de neurolépticos típicos.

Além disso, os neurolépticos típicos foram apenas parcialmente eficazes no tratamento do espectro total da sintomatologia da esquizofrenia.

Sintomas positivos, como as ilusões e alucinações, foram os mais responsivos ao tratamento, enquanto os sintomas negativos (como a diminuição de motivação), os sintomas afetivos e os déficits cognitivos permaneceram mais resistentes ao tratamento.

A clozapina, primeiro neuroléptico atípico, foi introduzido nos Estados Unidos em 1990. Kane e cols. demonstraram a superioridade clínica da clozapina, comparada à clorpromazina em um grupo de pacientes refratários a tratamento.

Vários agentes atípicos foram introduzidos subseqüentemente, incluindo risperidona, olanzapina e quetiapina.

Esses agentes demonstraram diminuição da capacidade bloqueadora dos receptores D2 e aumento da afinidade pelos receptores 5-HT. Também foram mais específicos para os sistemas mesolímbicos e mesocorticais, comparados ao sistema nigroestriatal. Embora haja uma clara evidência clínica da vantagem dos agentes atípicos, alguns dos dados são controversos.

Os participantes desse simpósio discutiram as evidências para a superioridade dos agentes típicos.
..........
A introdução dos neurolépticos atípicos resultou em melhora da assistência clínica ao paciente esquizofrênico.

Apesar disso, entretanto, ainda permanece uma proporção significativa de pacientes que respondem apenas em parte a esses medicamentos. Além disso, muitos pacientes não têm fidelidade ao tratamento, apesar das vantagens de tolerabilidade.

O risco de efeitos colaterais motores a curto e a longo prazos é claramente menor com os agentes atípicos, mas são vistos outros efeitos colaterais, como ganho de peso e alterações do metabolismo da glicose, em graus variáveis com esses agentes mais novos.

A vantagem dos agentes atípicos, entretanto, não fica somente confinada à arena da oferta de tratamento. Como têm modos diferentes de ação, os agentes atípicos têm expandido nossos conhecimentos sobre a complexidade dos transtornos esquizofrênicos.

Clinicamente, tem-se prestado mais atenção à descrição e à atenuação dos sinto­mas negativos, aos déficits cognitivos e às contribuições afetivas. Também estamos começando a elucidar melhor as bases neurobiológicas dos transtornos do espectro esquizofrênico.

Conquanto a maior parte da atenção fosse previamente concentrada no sistema dopaminérgico, os efeitos dos agentes atípicos sobre vários neurotrans­mis­sores tem resultado na busca das contribuições de outros sistemas de neurotransmissão.

À medida que esse processo continua, será desenvolvida uma nova geração de drogas que pode abordar mais eficazmente as anorma­lidades bioquímicas subjacentes. Melhoras dos sistemas de distribuição e dos perfis de efeitos colaterais ajudarão a maximizar os resultados clínicos.
Veja o site

Farmácia


Uso da Risperidona nos Idosos. Esta é uma matéria publicada em Psicosite. Veja um trecho:

"Os pacientes geriátricos freqüentemente são mais sensíveis aos efeitos colaterais das medicações do que os mais jovens. Talvez isto aconteça porque as taxas de metabolismo hepático e de filtração renal estão diminuídas, o que resulta numa concentração mais elevada da medicação no sangue. Além disso com a relativa diminuição da quantidade muscular e consequente predominância de gordura no corpo, as medicações psicotrópicas se acumulam mais, uma vez que elas têm afinidade pelo tecido gorduroso como o cérebro.

Em relaçao aos antipsicóticos os pacientes mais velhos estão mais sujeitos aos efeitos extra-piramidais, especialmente parkinsonianos e a discinesia tardia.

Os novos antipsicóticos também conhecidos como neurolépticos atípicos têm a vantagem de induzirem menos efeitos extra-piramidais. A risperidona é um desses novos antipsicóticos. Tem sido constatada como uma medicação com baixo índice de indução de efeitos colaterais, contudo os estudos voltam-se mais para pacientes adultos. ficando os idosos ainda sem estudos mais pormenorizados. .....

Resultados - Os sintomas psicóticos ficaram sob controle e os efeitos colaterais incomodaram pouco. Exames complementares como ECG e testes laboratoriais não detectaram alterações significativas por causa da risperidona.

Conclusão - Assim como os adultos se beneficiaram com a risperidona os idosos também. Só que entre eles, o benefício é maior considerando a natural sensibilidade desses pacientes aos efeitos colaterais das medicações. Estudos duplo-cego são necessários para se garantir que não houve perda de eficácia no tratamento, em relação aos neurolépticos convencionais."
Veja a página

Farmácia

Antipsicóticos para Esquizofrenia
Os medicamentos antipsicóticos são o tratamento de escolha para esquizofrenia, tanto na fase aguda como na fase de manutenção. Têm ação pronunciada sobre alguns sintomas, como tensão, hiperatividade, agressividade, hostilidade, alucinações, delírio, insônia, anorexia, negativismo, isolamento. Por outro lado, não proporcionam melhora acentuada da crítica, juízo, memória, orientação. São vários os efeitos colaterais que ocorrem com os antipsicóticos, porém só alguns deles se desenvolvem em determinado paciente e, felizmente, em geral são leves.

A resposta a cada medicação é individual e a escolha do antipsicótico clássico pode ser feita de acordo com o perfil de efeitos colaterais e o risco do paciente para estes. Pacientes idosos, por exemplo, têm maior risco de complicações com os efeitos colaterais anticolinérgicos e com a hipotensão postural, sendo mais indicado o uso de um antipsicótico potente.

É importante ressaltar que a associação de duas ou mais medicações antipsicóticas clássicas não potencializa efeito antipsicótico, sendo tão efetiva quanto o uso de uma medicação isolada, enquanto os efeitos colaterais se somam. Desse modo, as associações devem ser evitadas, exceto quando se procura efeitos diversos, tais como sedação e, ao mesmo tempo, diminuição dos sintomas psicóticos.

Deve iniciar-se o tratamento com dose baixa, aumentando-a gradualmente, conforme a adaptação do paciente, até atingir dose ideal. A instalação do efeito antipsicótico dessas medicações demora algumas semanas, de modo que se deve esperar, no mínimo, 8 semanas antes de considerar que o paciente não respondeu ao tratamento. Existem preparações na forma injetável de alguns dos antipsicóticos, que podem ser usadas para conter agitação ou agressividade.

Essas medicações, no entanto, têm meia-vida curta, exigindo várias aplicações até o controle do quadro agudo. Uma alternativa para esses casos é o uso de antipsicóticos de depósito, com efeito prolongado e, normalmente, injetáveis.

Se a reposta é parcial após 4-6 semanas e há indícios de que o nível sérico do antipsicótico é baixo, pode-se tentar aumento da dose, pois o paciente pode ter deficiência na absorção da medicação ou metabolismo aumentado. Se não há resposta, deve mudar-se para um antipsicótico de outra classe.

Se não há melhora com uso de três antipsicóticos clássicos diferentes usados por tempo suficiente, caracteriza-se refratariedade aos antipsicóticos e o uso de antipsicóticos de nova geração é indicado.

Os novos antipsicóticos vêm sendo cada vez mais usados também como medicação de primeira linha no tratamento inicial da esquizofrenia. Esses medicamentos têm eficácia semelhante a dos antipsicóticos clássicos nos sintomas positivos e são mais eficazes nos sintomas negativos da esquizofrenia, além de apresentarem menos efeitos extra-piramidais nas doses clínicas habituais.

Caso ainda não haja resposta clínica satisfatória, está indicada a clozapina, olanzapina, zuclopixol ou risperidona. Essa medicação também é indicada se há intolerância aos efeitos colaterais das outras medicações.

O uso de antipsicóticos também é indicado como tratamento de manutenção, para reduzir o risco de recaídas. O tratamento de manutenção deve ser contínuo, devido ao risco maior de recaída com tratamentos com uso intermitente de medicação antipsicótica. A dose usada no controle do quadro agudo vai sendo reduzida gradativamente, ao longo de vários meses, até atingir a menor dose efetiva possível, em geral cerca de metade da dose utilizada na fase aguda.

O tempo de manutenção da medicação deve ser de pelo menos 5 anos; após esse período, se não houver recaídas, é possível estudar a possibilidade de redução e eventualmente suspensão do antipsicótico.
Pacientes com esquizofrenia geralmente têm pouca crítica da doença, deixando de aderir ao tratamento medicamentoso com muita freqüência. Uma alternativa é o uso de medicação injetável de depósito (depot). A mudança de medicação oral para a de depósito não pode ser abrupta. A medicação oral deve ser mantida por pelo menos 3 meses, até que o nível sérico do antipsicótico injetável se estabilize.

Farmácia

Algo sobre a Esquizofrenia
O curso da esquizofrenia é variável. Alguns pacientes se recuperam totalmente, outros têm recorrências com ou sem piora do funcionamento ou apresentam piora progressiva e cronificação.

Uma análise, após cinco anos da porcentagem de tempo que os pacientes se encontraram em episódio psicótico agudo, mostrou que 47% dos pacientes ficaram entre 0% e 15% do tempo de seguimento em estado psicótico, 19% dos pacientes, ficaram entre 15% e 65% do tempo em quadro psicótico agudo e, felizmente, apenas 22% dos pacientes entre 76% e 100% do tempo psicóticos.

Nessa parte mede-se o número de episódios psicóticos e não-psicóticos o grau de remissão. Isso caracteriza o Curso e a Evolução da Esquizofrenia. Após cinco anos de acompanhamento, 17% dos pacientes apresentaram remissão completa após o primeiro surto, 13% remissão parcial sem outros episódios psicóticos, 15% com pelo menos um episódio psicótico sem remissão completa, 33% com pelo menos mais um episódio psicótico sem remissão completa entre os episódios e 19% continuamente psicóticos desde o início da doença. Quanto ao funcionamento social, que avalia ajustamento ocupacional, relação com amigos e interação social, 24% apresentaram incapacidade severa e o restante incapacidade moderada leve, ou sem incapacidade de ressocialização.

EVOLUÇÃO PÓS-SURTO - 5 ANOS
17% remissão completa (volta ao normal) após o primeiro surto sem outro surto
13% remissão parcial sem outros episódios (surtos) psicóticos
15% pelo menos mais um episódio (surto) psicótico sem voltar totalmente ao normal (remissão completa)
33% tem mais de um episódio psicótico (surto) sem remissão completa entre os episódios
19% continuamente psicóticos desde o início da doença (não volta mais ao normal)

O curso foi mais benigno em países em desenvolvimento, com maior número de remissões completas e menor número de pacientes cronicamente psicóticos. Nesses países menos desenvolvidos, houve menor proporção de pacientes com incapacidade social severa. O melhor prognóstico social e clínico parece dever-se a melhor aceitação social dos pacientes, com menores níveis de emoção expressa por parte da sociedade, ou a outros fatores.
No Japão, pacientes que participaram do IPSS foram acompanhados por 10 anos. Após esse período, 5% encontravam-se em remissão completa, 25% com boa recuperação, 20% cronicamente psicóticos e 50% com remissão incompleta, dados semelhantes ao do seguimento de 5 anos em outros países desenvolvidos.

Farmácia

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246 2247 2248 2249 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 2269 2270 2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299 2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310 2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 2402 2403 2404 2405 2406 2407 2408 2409 2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446 2447 2448 2449 2450 2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462 2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478 2479 2480 2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600 2601 2602 2603 2604 2605 2606 2607 2608 2609 2610 2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617 2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626 2627 2628 2629 2630 2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640 2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662 2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675 2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728 2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780 2781 2782 2783 2784 2785 2786 2787 2788 2789 2790 2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800 2801 2802 2803 2804 2805 2806 2807 2808 2809 2810 2811 2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846 2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853 2854 2855 2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890 2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898 2899 2900 2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910 2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928 2929